多西紫杉醇的含量测定与药代动力学研究进展

魏留军 石磊

多西紫杉醇(docetaxel)是从欧洲紫衫叶中提取出来的前体物经半合成而生成的一种紫杉类化合物。因其能作用于细胞的微管蛋白，有抑制细胞的有丝分裂，诱导细胞凋亡的作用[1]，目前多应用于多种临床肿瘤的治疗，且取得了良好的效果，如肺癌、前列腺癌、乳腺癌、胃癌等[2]。近年来，有学者对多西紫杉醇在动物或人体内的药代动力学及血浆药物浓度的测定进行了一定的研究，本文就目前国内外学者的研究结果进行综合的分析和介绍，为进一步的研究提供线索。

1 多西紫杉醇血浆浓度的测定

1.1 高效液相色谱-紫外检测法(HPLC-UV) 国内外有研究报道可以利用反相高效液相色谱法串联紫外检测法监测血液中紫杉醇的浓度[3、4]，即用特定的溶剂如叔丁基甲醚或乙醚等有机溶剂将血浆中的多西紫杉醇一次或多次提取后，在ODS C18反相分析柱上分离出样品，选取特定的流动相(如由乙腈与水或磷酸按一定比例配成)，在230nm的紫外波长下检测多西紫杉醇质量浓度。用此方法测定多西紫杉醇，方法简便、灵敏，但因选取的血浆多西紫杉醇提取物质以及流动相不同，所得结果在多西紫杉醇质量浓度范围、杂质干扰、回收率及稳定性等方面结果不完全一致。张明林等[4]采用高效液相色谱法，提取血液中多西紫杉醇后，以地西泮作为内标指示剂，通过比较多西紫杉醇及地西泮的保留时间及峰型，筛选了不同的流动相条件，最后选用甲醇-乙腈-水(30∶50∶20)为流动相，可以得到较好的色谱峰型且杂质干扰较少、分离度较好。此方法准确、快速、简便，能够直接用于临床监测血药浓度，为多西紫杉醇的药代动力学提供基础。

1.2 高效液相色谱-质谱检测法(HPLC-MS) 有学者采用反相高效液相色谱法串联质谱法对血浆中多西紫杉醇的含量进行测定。该方法的测定步骤与高效液相色谱-紫外线法类似，都需要首先用特定的有机溶剂萃取出血浆中的多西紫杉醇，以ODS C18反相分析柱分离出样品，然后多以紫杉醇作为内标物，在质谱仪上进行检测。该方法与高效液相色谱-紫外线法相比，方法简便快速、检测灵敏度较高，且有较好的重现性，但检测仪器昂贵，临床应用较少，因此，在实际操作中，高效液相色谱-紫外线法仍是许多学者测定血浆中多西紫杉醇含量的首选方法。

2 多西紫杉醇的药代动力学研究

多西紫杉醇血浆含量测定的准确性对其在生物体内的药代动力学研究具有重要的意义。有学者通过大量的动物实验，对多西紫杉醇进行放射性元素标记后，采用高效液相色谱-紫外线法跟踪监测生物体内多标记了的西紫杉醇浓度以研究其在生物体内药代动力学特点，取得了一定的进展。多西紫杉醇在体内的代谢途径与紫杉醇类似，以肝脏为主要代谢场所，具有高蛋白结合率和低肾排泄率的特点。绝大部分药物在肝脏内经酶的作用代谢转化为无活性的代谢产物，后通过胆汁和肠道排出体外;小部分药物以原形的形式经肾脏排出体外，但排出量不到所给药物总剂量的10%。细胞色素P450的某些亚型与多西紫杉醇在体内的代谢有关，如广泛分布于人体的肝脏以及肠道中 CYP3A，是一种主要的P450亚型酶，在一定条件下，其在生物体内的活性与多西紫杉醇的总清除率呈线性相关，提示通过测定生物体内CYP3A的活性可能对预测多西紫杉醇在体内的清除率有一定的作用。国外还有研究采用群体药代动力学的方法来监测人体内多西紫杉醇清除率的变化，以期能够综合评价多西紫杉醇用药的安全性，但由于各人种间多西紫杉醇用药安全性个体差异较大，该方法的应用范围较有限，多西紫杉醇在人体内的药代动力学研究还有待学者的进一步发展。

3 结语

多西紫杉醇因其对多种临床肿瘤都有良好的疗效受到了较多学者的关注。对血浆中多西紫杉醇含量的测定方法及药代动力学的研究经过多年的研究，已取得了一定的进展，但有待进一步的研究，以期能明确其在人体内药代动力学特点，达到指导临床快速、准确个体化用药的目的。

[1]Kraus LA，Samuel SK，Schmid SM，et al.The mechanism of action of docetaxel(Taxotere)in xenograft models is not limited to BCI-2-2 phosphorylation.Invest New Drugs，2003，21:259-268.

[2]张先林.抗肿瘤药多西紫杉醇制剂的应用研究近况.药学进展，2006，30(11):516-520.

[3]SUNOM，ONO T，IIDA S，et al.Improved high performance liquid chromatographic detection of paclitaxel in patient’s plasma using solid-phase extraction，and semi-micro-bore Cl8 separation and UV detection.J Chromatogr:B，2007，860(1):141-144.

[4]张明林，沈卫阳.高效液相色谱法测定血浆中多西紫杉醇的含量.江苏医药，2008，34(5):529-530.