阿司匹林作用机制的进展与药学监护

王建民，张雪梅，付燕霞(北京军区总医院药剂科，北京 100700)

环 氧 酶 (cyclooxygenase，COX)与 5-脂 氧 酶 (5-Lipoxygenase，5-LOX)是由花生四烯酸(AA)介导的在炎症、血小板聚集途径中起关键作用的酶，分别参与前列腺素(prostaglandins，PG)、血栓素 (thromboxans，TX) 和白三烯(leukotrienes，LT)的生物合成。所有的非甾体抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAID)具有相同的作用机制，通过抑制COX的活性进而阻断AA转化为PG、TX、LT的途径。AA是二十碳烯酸类的重要前体物质，其源于食物，吸收后在体内与甘油结合成为磷脂的形式而存在于细胞膜，当细胞受到刺激时，细胞膜上的磷脂酶被激活，作用于细胞上的磷脂，释放出AA。游离的AA是可经2条途径被代谢，一是COX途径，二是5-LOX途径。这2条途径由花生四烯酸介导，在炎症途径中起关键作用，分别参与前列腺素亚型(PGI2、PGE2)、血栓素 2(TXA2)和白三烯亚型(LTB4、LTC4、LTD4)的生物合成，由此引起血小板聚集、血管通透性增加、血栓、体液渗出、水肿、炎症、趋化和疼痛等反应。

阿司匹林于1989年3月由德国Bayer公司研制上市，可影响AA代谢及代谢物的作用，通过抑制环氧酶而产生抗血小板作用，防止血栓形成，成为抗血小板激活的一线用药。

1 阿司匹林的作用机制进展

作为环氧酶抑制剂(cyclooxygenase inhibitor)，阿司匹林可抑制血小板环氧酶，阻止血小板合成的PGI及TXA2的释放，从而具有强烈的抗血小板聚集作用，用于血小板增多症、血液呈高度凝状态或血栓疾病的一、二级预防[1]。

1.1 增加一氧化氮的生成

近期研究证明，阿司匹林可增加正常人血小板上内皮型一氧化氮合酶(eNOS)的活性来增加一氧化氮(NO)的产生，从而发挥抗血小板聚集作用[2]。阿司匹林可以抑制COX-2，减少PGE2的合成，还可以抑制多种炎症因子，减轻胰岛局部炎症而发挥作用。

1.2 预防糖尿病血管病变

血小板激活、黏附和聚集于血管内皮的损伤部位(或血管内壁不平滑)，释放生长因子，促进平滑肌增殖，导致动脉粥样硬化，引起糖尿病大血管病变(如冠心病、高血压、周围血管病变、糖尿病足、卒中和脑血管疾病);血小板的高黏附、高聚集状态造成微循环淤滞，导致组织缺氧，引起糖尿病的微血管病变(如视网膜病变、糖尿病肾病、神经病变)[3]。阿司匹林可通过抑制血小板在血管内皮的聚集和黏附，预防糖尿病血管病变。

1.3 对抗糖尿病炎症因子的影响

炎性标志物增高与2型糖尿病的发生与发展、胰岛素抵抗、各级血管事件的发生有着非常重要的关系，炎症机制涉及多种炎症因子，如白介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子(TNF-α)、脂联素、第Ⅷ因子、纤维蛋白原及C反应蛋白等。阿司匹林可抑制IKKB炎症通道的中心蛋白质，抑制IKKB激活所致的肥胖、高脂肪饮食导致胰岛素抵抗，同时逆转肥胖和高脂饮食导致的胰岛素抵抗[4]。

2 阿司匹林的临床应用

阿司匹林在急性冠脉综合征(ACS)、急性心肌梗死(AMI)、缺血性脑卒中(ischemic stroke)、短暂性脑缺血发作(TIA)、经皮冠脉介入(PCI)及外周动脉病的一、二级预防中，具有不可替代的、举足轻重的作用[5]。

日本糖尿病患者阿司匹林一级预防试验(J-PAD)共纳入2 539例30～85岁无动脉粥样硬化性疾病史的2型糖尿病患者，同步进行降糖、控制血压、调节血脂等治疗，平均随访4.73年。结果显示，小剂量阿司匹林(80～100 mg·d－1)显著降低2型糖尿病患者首次致死性心脑血管事件风险发生率90%(HR=0.10，95%CI=0.01 ～0.79，P=0.003 7)，对于≥65岁的糖尿病患者亚组的主要终点事件发生率降低32%(P=0.047)。国内研究表明，短期使用阿司匹林获益不大，长期坚持服用小剂量阿司匹林可以减少糖尿病患者冠心病事件的发生[6]。

两项涵盖50 000例患者参与的临床研究结果提示，氯吡格雷联合阿司匹林的标准治疗可使AMI患者显著获益，降低冠状动脉再闭塞率、再发心肌梗死率和死亡率。一项时间跨度为6年的随机对照试验(RCT)在北美进行，2 116例心血管外(外周动脉、脑血管)病变者(ECVD)长期应用氯吡格雷，观察终点为1年的死亡率、心肌梗死、心血管事件等，结果显示，长期应用氯吡格雷进行干预的终点事件发生的相关危险减少47.9%(95%CI=－4.2～73.9)，而非用药者减少 18.2%(95%CI= －10.5 ～39.5)[7]。

3 阿司匹林治疗的药学监护

3.1 规避阿司匹林的禁忌证

胃及十二指肠溃疡病患者，肝、肾功能不良者，妊娠及哺乳期妇女应慎用或禁用本品;低凝血酶原症、维生素K缺乏症和血友病、哮喘者禁用。长期应用本品治疗的幼年性关节炎患儿和系统性狼疮的成年患者，肝功能检验常有改变，但停药后仍可恢复。12岁以下的儿童服用本品有发生瑞氏综合征的危险，尤其是儿童在水痘或流感病毒感染时间更易诱发，应予慎用。乙醇可加强阿司匹林所致的出血时间延长及胃出血症状，服药期间应戒酒，不宜空腹服用或在服前30 min给予西咪替丁、硫糖铝、米索前列醇，以保护胃黏膜。

3.2 注意阿司匹林与其他药物的联合应用

(1)抗凝血药:与如香豆素衍生物、肝素、华法林、氯吡格雷、噻氯吡定合用，可增加出血的风险;与任何可引起低凝血酶原血症、血小板减少、血小板聚集功能降低或胃肠道溃疡出血的药物同用，有加重凝血障碍及引起出血的危险。(2)抗痛风药:与丙磺舒、苯磺唑酮合用，可降低促尿酸排泄的作用(竞争肾管尿酸的消除)。(3)抗糖尿病药:与胰岛素、磺酰脲类促胰岛素分泌药合用，高剂量阿司匹林具有降糖作用而增强降糖效果，且能与磺酰脲类竞争结合血浆蛋白。(4)非甾体抗炎药:布洛芬会干扰阿司匹林对血小板的不可逆抑制作用，具有心血管风险的患者使用布洛芬可使阿司匹林的心血管保护作用受限;阿司匹林与对乙酰氨基酚长期、大量合用可引起肾脏病变;高剂量阿司匹林与其他含水杨酸盐药物合用，可增加溃疡和胃肠道出血的风险。(5)地高辛:阿司匹林可由于减少肾清除而增加地高辛的血浆浓度。(6)利尿剂:与高剂量阿司匹林合用时，减少肾前列腺素的合成而降低肾小球滤过。(7)糖皮质激素:糖皮质激素治疗过程中减少血液中水杨酸的浓度，且由于糖皮质激素增加水杨酸的消除，在停止使用糖皮质激素治疗后会增加水杨酸过量的风险。(8)血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI):与高剂量阿司匹林合用时，可通过抑制前列腺素而减少肾小球滤过;此外，阿司匹林可降低ACEI的抗高血压作用。

3.3 监护阿司匹林所致出血和消化性溃疡

阿司匹林可使消化道黏膜损伤的危险增加2～4倍。其风险缘于阿司匹林的不良反应，其抑制环氧酶、抑制内源PGI合成，使PGI失去对胃肠黏膜保护作用，致黏膜-碳酸氢盐屏障功能减退，更易受到传统危险因素(胃酸、蛋白酶、胆盐)的侵害或穿透胃黏膜上皮细胞膜，破坏黏膜屏障而致消化性溃疡;同时阿司匹林可破坏黏膜屏障，直接损伤胃黏膜，减少内皮细胞增生，减少溃疡床血管形成和肉芽组织生长，延迟溃疡的愈合。此外，阿司匹林还可抑制血栓烷A2，抑制肝凝血酶原合成。

阿司匹林所致消化道溃疡伴随患者年龄和剂量增加而明显增加。为减少阿司匹林所致的消化道黏膜损伤，应注意识别高危人群(高龄，有溃疡、出血病史、幽门螺杆菌感染者，联合应用抗血小板药、抗凝血药、非甾体抗炎药、糖皮质激素治疗者)。长期应用阿司匹林、氯吡格雷与华法林时，应将剂量调至最低:阿司匹林 75 ～100 mg·d－1，氯吡格雷 75 mg·d－1，监测国际标准化比值(INR)目标值为2.0左右[5]，或同时联合服用胃黏膜保护剂硫糖铝、米索前列醇、雷尼替丁。对不能耐受阿司匹林者、糖尿病患者、高胆固醇血症和以前进行过心脏手术者，应用氯吡格雷安全有效，对有不稳定型心绞痛或非Q波心肌梗死者，无论他们是否进行过经皮冠状动脉介入术(PCI)，氯吡格雷都可有效减少危险[8]。

3.4 抉择阿司匹林的最佳剂量

阿司匹林的不同剂型发生消化性溃疡及消化道出血危险几无差异，但与其剂量密切相关，75、150、325 和 500 mg·d－1所致溃疡与出血的危险系数(RR)分别为为1.9、2.2、5.8和7.0。

一项荟萃分析显示，阿司匹林75 mg·d－1，心血管事件下降比例不足15%，75～150 mg·d－1下降32%，为最大疗效，150～325 mg·d－1下降不及25%。《中国国家处方集》规定，阿司匹林对ACS如AMI、不稳定型心绞痛、缺血性脑卒中、TIA等，若无禁忌证，应尽快给予150～300 mg·d－1，1～7 d后改为75～150 mg·d－1，长期服用。对所有诊断为冠心病或缺血性脑卒中者均应长期服用100 mg·d－1(75 ～150 mg·d－1)作为二级预防。冠状动脉支架置入术前1 d起口服150～300 mg·d－1，1～6月(置入裸支架者1个月，药物支架3～6月)后75～150 mg·d－1[9]。

3.5 尽量选择单药治疗

氯吡格雷或噻氯匹定与阿司匹林联合应用时，对血小板的抑制作用增强。用于非ST段抬高ACS，联用可减少心血管事件，首先给予氯吡格雷300 mg负荷量，继之75 mg·d－1，连续服用9～12个月。但联合应用，不良反应高于单药，出血风险也增加。2006年美国心脏病学学会/美国心脏协会(ACC/AHA)年会宣布了阿司匹林或氯吡格雷+阿司匹林预防动脉粥样硬化的对照研究(CHARISMA)结果，研究纳入15 603例≥45岁心脑血管事件高危患者，随机分为阿司匹林+氯吡格雷组(阿司匹林75 ～162 mg·d－1、氯吡格雷 75 mg·d－1，n=7 802)及单用阿司匹林组(75 ～162 mg·d－1，n=7 801)，随访期 28 个月;主要观察终点为心肌梗死、脑卒中、心血管死亡发生率和因不稳定型心绞痛、短暂性脑缺血发作、血管成形术而住院的发生率;次要观察终点为严重出血、中度出血、颅内出血等。结果显示，2组的疗效无显著差异，主要终点的累计发生率分别为7.2%和7.2%(RR=0.9，P=0.22);但严重和中度出血在氯吡格雷+阿司匹林组高于单用阿司匹林组(RR=1.25和1.62)[10]。在心血管疾病一级预防上，单用阿司匹林与氯吡格雷+阿司匹林组几无差异;在心血管疾病二级预防上，在阿司匹林基础上加用氯吡格雷是否带来净效益，尚需进一步研究。但致中度出血几率上，氯吡格雷+阿司匹林组高于单用阿司匹林组。因此，对阿司匹林单药预防效果良好者无需联合治疗，对阿司匹林有禁忌证或不适宜患者可以氯吡格雷替代，但应监测严重出血事件的危险。

3.6 长期应用时应监测出血

长期应用阿司匹林者均需应注意出血危险，监测治疗时有无黑便，定期行便潜血、血常规检查。(1)对阿司匹林所致的溃疡、出血患者，不建议氯吡格雷替代治疗，建议给予阿司匹林联合质子泵抑制剂(PPI)治疗，但PPI可升高胃内酸环境，减少阿司匹林的生物利用度。(2)阿司匹林并非人人皆宜，其慎用于文中所述的高危人群。(3)对肾功能明显障碍者应定期检查肾功能，同时于用药期间应注意监测异常出血情况。(4)与任何血小板聚集抑制剂、溶栓剂及导致低凝血酶原血症或血小板减少症的药物联用均可加重出血的危险。(5)用药期间应定期监测血象，最初3个月内每2周监测1次，一旦出现白细胞或血小板计数下降应即停药，并继续监测至恢复正常。服用期间若患者受伤且致继发性出血的危险时，应暂停服药。

[1]Ruland S．Safety of clopidogrel and aspirin for stroke prevention，implications of the CHARISMA trial[J]．Drug Saf，2008，31(6):449.

[2]O’Kane PD，Queen LR，Ji Y，et al．Aspirin modifies nitric oxide synthase activity in platelets:effects of acute versus chronic aspirin treatment[J]．Cardiovasc Res，2003，59(1):152.

[3]Sch fer A，Bauersachs J．Endothelial dysfunction，impaired endogenous platelet inhibition and plateletactivation indiabetes and atherosclerosis[J]．Curr Vasc Pharmacol，2008，6(1):52.

[4]Cai D，Yuan M，Frantz DF，et al．Local and systemic insulin resistance resulting from hepatic activation of IKK 2beta and kappa B[J]．Nat Med，2005，11(2):183.

[5]Hermosillo AJ，SpinlerSA．Aspirin，clopidogrel，and warfarin:is the combination appropriate and effective or inappropriate and too dangerous[J]Ann Pharmacother，2008，42(6):790.

[6]周莉华．小剂量阿司匹林对糖尿病患者冠心病事件的影响[J]．实用医院临床杂志，2007，4(5):54.

[7]Mukherjee D，Topol EJ，Moliterno DJ，et al．Extracardiac vascular disease and effectiveness of sustained clopidogrel treatment[J]．Heart，2006，92(1):49.

[8]Orford JL，FasseasP，Melby S，et al．Safety and efficacy of aspirin，clopidogrel，and warfarin aftercoronary stent placement in patients with an indication for anticoagulation[J]．Am Heart J，2004，147(3):463.

[9]中国国家处方集编委会．中国国家处方集[S]．北京:人民军医出版社，2010:36-37.

[10]Hallas J，Dall M，Andries A，et al．Use of single and combined antithrombotic therapy and risk of serious upper gastrointestinal bleeding:population based case-control study[J]．BMJ，2006，333(7571):726.