细雨如丝，进展与期盼在于永恒之间——呼吸系统疾病合理用药专家圆桌会议纪要

张石革(北京大学第四临床医学院，北京积水潭医院药剂科，北京 100035)

由本刊于2011年11月22日召开的呼吸系统专家圆桌会议的主题，缩定于气道疾患——气流受限和气道高反应，会议在著名呼吸内科专家崔德健教授的主持下，分别由解放军总医院附属第一医院和中国医学科学院北京协和医院的文仲光、陆慰萱教授报告“慢性阻塞性肺病的治疗现状”和“哮喘的药物治疗现状”课题。

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary diseases，COPD)为一组气流受阻性疾病，其患病人数多，死亡率高，社会经济负担重，已成为一个重要的公共卫生问题。COPD目前居全球死亡原因的第4位，世界银行/世界卫生组织公布，至2020年COPD将居世界疾病经济负担的第5位。在我国，COPD同样是严重危害公众身体健康的重要慢性呼吸系统疾病。近期对我国7个地区20 245位成年人进行调查，COPD患病率占40岁以上人群的8．2%，其患病率之高十分惊人。COPD是一种具有气流受限特征的可预防和治疗的疾病，气流受限不完全可逆、呈进行性发展，与肺部对香烟烟雾等有害气体或有害颗粒的异常炎症反应有关。COPD主要累及肺脏，但也可引起全身(或称肺外)的不良效应，肺功能检查对确定气流受限有重要意义。在吸入支气管平滑肌舒张剂后，第1 s用力呼气容积(FEV1)/用力肺活量(FVC)＜70%表明存在气流受限，并且不能完全逆转。慢性咳嗽、咳痰常先于气流受限许多年存在;但不是所有有咳嗽、咳痰症状的患者均会发展为COPD。部分患者可仅有不可逆气流受限改变而无慢性咳嗽、咳痰症状。根据COPD的病情，其治疗主要分为稳定期治疗、急性加重期治疗。用于COPD的药物主要是:(1)支气管平滑肌松弛剂:①β2受体激动剂的长效制剂(LABA)、短效(SABA);②胆碱能M受体阻断剂的长效制剂(LAMA)、短效制剂(SAMA);③磷酸二酯酶抑制剂(茶碱类);④过敏介质阻释剂;⑤糖皮质激素[全身、吸入性糖皮质激素(ICS)]。(2)镇咳药。(3)祛痰药和黏痰调节剂。文仲光教授回顾了COPD的药物治疗，并介绍国际上近期、大样本、多中心的循证医学研究结果，证实ICS+LABA=抗炎+支气管舒张，疗效好于ICS单药或LABA单药，制剂有布地奈德/福莫特罗、氟替卡松/沙美特罗2种联合剂型。三联治疗ICS+LABA+LAMA(噻托溴铵)相比，更优于ICS/LABA或单用噻托溴铵，利于改善肺功能，降低COPD急性加重的风险，显著提高患者的生活质量。

哮喘(asthama)的特点是气体道高反应，通过近半个世纪、几代医学专家的努力，哮喘病已经基本得到控制，选择治疗哮喘的药物应长期化、规范化、合理化和个体化，急性哮喘可选用全身性糖皮质激素(静脉滴注、口服)，SABA、LABA或LABA+ICS，同时注意装置的选择，以持续雾化吸入效果最好。陆慰萱教授强调:哮喘需要长期乃至终身坚持治疗，合理应用白三烯受体阻断剂、茶碱类磷酸二酯酶抑制剂、ICS、LABA、LAMA，对高敏感患者可选择免疫抑制剂奥玛佐单抗、环孢素、环磷酰胺和雷公藤多苷。

文仲光、陆慰萱教授的前瞻、全面、精彩报告，使与会专家受益非浅，并引起共鸣，展开热烈的研讨，就大家所关注选药、合理应用、联合用药与评价等问题，报告专家进行答疑与互动，达到成共识。主要涉及4个方面问题:

(1)COPD急性发作或合并感染的抗菌药物的选择与给药时机:感染可使COPD急性加重，其病原体复杂，常见主要病原菌有流感嗜血杆菌、鲍曼不动杆菌、肺炎链球菌、铜绿假单胞菌和肠杆菌等，此外尚有衣原体、病毒、真菌、肺孢子虫。细菌感染在COPD急性发作和炎症反应中起到重要的作用，但应考虑致病菌与宿主、定植菌的关系，同一细菌不同菌株之间的基因组的不同可能导致感染后的病情不同。所以，应根据病原体、肺功能(FVE1)、心肺基础疾病、病情、当地细菌耐药情况尽早选用抗生素，按照患者痰液特征的改变，开始抗菌药物治疗。一旦决定使用抗菌药物，需进行分层以选择合适的抗菌治疗;最佳的抗菌治疗依赖于正确的诊断，包括谨慎使用诊断检查。选择抗生素应根据致病菌、当地细菌耐药情况，分层选用，包括β-内酰胺类、阿莫西林/克拉维酸、呼吸道氟喹诺酮(加替沙星、左氧氟沙星、莫西沙星)和大环内酯类抗生素，疑有铜绿假单胞菌和(或)其他肠道细菌感染，考虑联合治疗。对年龄大、肺功能差、有心肺疾病、吸烟史、病程长、急性反复发作、每年COPD加重次数高发、重度气流受阻、气道高反应者等危险人群应及早应用抗菌药物，同时依据病情严重程度分级，中度COPD(FEV1/FVC＜70%，50%≤FEV1＜80%预计值者)按社区获得性肺炎标准选择;重度 COPD(FEV1/FVC＜70%，30%≤FEV1＜50%预计值)者按院内获得性肺炎选择适宜的抗菌药物。

(2)三联治疗的优势和药物经济学比较:ICS+LABA+LAMA三联用药的优势在于:①作用靶位广泛;②ICS局部抗炎作用强大，可提高β2受体的对药物的敏感性;③ICS可减低COPD体内多种炎症介质的水平，可使组蛋白脱酰基化，抑制炎性因子基因转移录，能使重新活化组蛋白脱酰基酶的活性，抑制炎症因子基因的表达，使特异性的mRNA表达下调，减少前炎因子的产生和释放。④LABA松弛平滑肌的作用强大，起效迅速，数分钟内起效;⑤LABA对β2受体选择性高、亲脂性大、作用持久，并能与 β2受体的外结点稳固结合;⑥ICS+LABA+LAMA联合可有改善临床症状，减少急性发作频率。但药物的成本/效益分析尚待研究。

(3)过敏原试验在呼吸科哮喘、COPD免疫治疗上的价值:鉴于哮喘者多伴有湿疹、过敏性鼻炎史，同时对多种物质过敏、特异性差(非单一性)，同时假阳性反应较多，因此，在皮肤科、变态反应科常常借鉴的过敏原试验对呼吸疾病临床上诊断和治疗上参考的意义不大，应当强调的是，如同代谢综合征(高血压、糖尿病、痛风)患者必须长期乃至终身用药控制一样，哮喘也须终身治疗，坚持合理的药物治疗。

(4)选择性LABA的安全性:近年来，选择性LABA发展很快，品种繁多。新合成的β2受体激动剂多经改造儿茶酚胺的不同侧链，增加药物的稳定性，加快起效时间，延长了血浆半衰期和作用持续时间，形成了LABA，其给药剂量以微克计，亲脂性大，作用持久，并能与β2受体的外结点稳固结合，可多途径给药。代表药有福莫特罗和沙美特罗，亦被称为第3代激动剂。其松弛平滑肌的作用强大，数分钟内起效，成为缓解轻、中度急性哮喘的首选。在急性哮喘发作的初始，宜用SABA雾化吸入，每间隔20 min吸入1个剂量，总计1 h;如为重度发作或住院或重症监护者，主张雾化吸入SAMA+LAMA;对夜间哮喘者可选用LABA。但SAMA和LAMA均属于心脏正性激动剂，可增强心肌收缩力，加速传导，增加心排出量，增加心肌氧耗。因此，应用中必须注意:①尽量选择高选择的LABA。②SABA的日使用次数应予控制，需要间歇使用，不宜长期、过量使用，否则可引起低钾血症、骨骼肌震颤、头痛、心悸、心律紊乱、搏动异常、心绞痛、心肌梗死。③避免长期、反复、单一、大剂量单独使用SAMA，可致细胞膜β2受体向下调节，产生快速减敏(即耐受)，其形成过程与药物使用时间有关;合并使用ICS可改善SAMA的快速减敏。④β2受体激动剂可使肺动能下降，这主要是因为随剂量增加，SAMA、LAMA对哮喘特异性的若干炎症介质的激动作用增强，造成气道损伤，使气道壁对抗原的渗透敏感，抗原负荷增加，加剧炎症反应，使肺功能迅速下降。⑤使用β2受体激动剂数周后，可引起气道反应性(BHR)增高，BHR改变与哮喘死亡率增加有关。⑥注意禁忌证，LABA、SABA对甲状腺功能亢进者、高血压、心脏病、糖尿病、妊娠及哺乳期妇女禁用，连续或过量使用可致心律失常或心脏骤停、甚至死亡。

崔德健教授在会议总结时强调:COPD目前在治疗上尚有困难，药物治疗(SABA、SAMA、LABA、LAMA、ICS、ICS+LABA+LAMA等)虽可降低COPD急性发作次数、降低急性加重的住院风险、缓解气体隔闭、提高患者的运动时间和耐力等，但在降低COPD病死率上无显著差异，对气流阻塞可逆COPD者可部分缓解，但对气流阻塞不可逆者仍无法解决，仍需医药工作者的辛勤努力，探寻有效、安全、经济的药物治疗方法。