将《药品生产质量管理规范》引入药品试生产阶段的探讨

党晓伟，陈玉文

（1.沈阳药科大学工商管理学院，辽宁 沈阳 110016； 2.承德护理职业学院生理药理室，河北 承德 067000）

药品质量是人民用药安全有效的保障，而保证药品质量的关键则是药品的生产工艺。新修订的《药品生产质量管理规范》（GMP）在多个章节中都强调，药品的生产工艺必须与药品注册报批的生产工艺保持一致，如有改变，则必须申请注册报批工艺的变更。这充分说明了药品生产工艺与注册报批工艺保持一致的重要性，药品产工艺如不按照注册报批工艺进行，不论何种原因，都会产生质量安全隐患。为确保药品生产工艺与注册报批生产工艺的一致性，笔者对将药品GMP引入药品试生产阶段进行了探讨。

1 试生产与上市生产的药品质量并不一致

药品注册管理、生产监督管理、药品流通管理是药品生产的上游、中游和下游的3个关键环节，是药品管理的3项基石，是产品质量安全的根本保障。研发、生产、流通既是相互独立又是有机统一的整体，其协调一致决定了药品的安全、有效。但是，从政策法规方面看，这3个环节有着不一致的地方。通常认为，药品生产监督管理是影响药品质量的关键之所在，企业只要管理好药品生产质量环节，就能保证药品的质量。随着越来越多的质量问题的出现，我们不得不重新审视影响药品质量的几个因素。影响质量的因素中，流通环节最好控制，现代生产企业对药品的生产环节也十分重视，唯独忽略的就是药品注册环节，即药品上市前的试生产阶段。

药品的试生产是新药由实验室阶段向产业化实现的过渡，它决定了产品上市后的质量问题。一个产品上市后是否安全有效，其关键就是试生产的药品质量与上市后药品质量是否保持一致。通过对一些上市药品生产工艺的研究发现，试生产与上市生产的药品质量并不一致，这种不一致往往体现在生产工艺的一些细小环节上，如原料药的提纯时间，中药原液的浓缩比重、烘干温度及沸腾干燥一步制粒的时间等。2005年版《中国药典》中明确规定，药品生产工艺中必须注明药品生产所需条件的重要参数。尽管这些参数在生产工艺中已经明确标注，但当其按照注册报批的生产工艺进行大生产时，却不能达到试生产阶段所能达到的成品率和理论值，致使药品试生产的质量与药品上市生产的质量并不一致，有的甚至严重脱节。药品批件已经下发很长时间，却久久不能生产出合格的产品，这也是新药上市申请GMP时迟迟不能通过的原因。为什么试生产时都还可以，而进入大生产时竟会有如此多的问题呢。究其原因，主要是因为企业忽视了药品的试生产阶段，未能真正找到试验室生产、试生产与上市生产3者之间的内在联系，从而导致了所生产出的产品质量不一致。

2 试生产与上市药品生产质量不一致的原因

与发达国家相比，我国的新药研发已经落后了几十年。制约我国新药研发的主要原因是资金投入不足、研发人才缺乏、知识产权保护意识淡漠和技术创新意识不够。由于上述原因，不少研发机构都将研发精力放在了仿制药品上，致使研发出来的新药创新能力不强，科技含量不高；而且为了追求速度效率，研发机构很少注意药品试验生产与上市生产的密切联系，只是一味地盲目追求生产批件，很少重视药品上市后的生产，甚至与生产严重脱节。实践证明，很多已获国家批准的新药在进行上市生产时，都存在或大或小的弊端，有的产品按照国家食品药品监督管理局批准的质量标准进行生产，但成品中却检测不出所用原料成分（主要以中药新药常见）或者含量很低，达不到批件的要求；有的产品生产出来以后却发现成品率极低或杂质极高；还有一些中药产品在实验室阶段提取出的挥发油较多，于是就在生产工艺项中增加了提取挥发油成分，而一旦国家注册批准以后，其在放大投入生产时却提取不出挥发油成分，有的虽然能提出却少之又少，根本达不到质量标准的要求。这都是新药研发试生产阶段与药品实际生产阶段严重脱节的原因之所在。

试验室阶段所用的原料一般为上等原料，且试验设备以精密仪器为主，因此得出的成品量少而精，确定的生产工艺条件也严格。而试验产品一旦投入到试生产阶段时，其生产规模被扩大，原有的实验条件是否合理需要试生产来验证。我国现行GMP对新药研发实行了较严格的监督管理，要求新药中试生产必须在符合药品GMP生产条件的车间进行，而且要生产出完全符合标准要求的3批中试产品，但并没有明确规定3批的量。2007年10月1日颁布的《药品注册管理办法》对新药的中试批量作了重新规定[1]，要求按小、中、大3个批次进行生产，但并没有明确量的要求。因此，对于新药的中试生产，目前还没有一个统一的概念，致使试生产规模的扩大程度并没有严格的界限。企业在新药研发阶段为了节约成本，盲目地追求速率，试生产的规模并没有向大生产靠拢，故产品仅能验证试验室阶段的生产工艺，从而造成试生产出的药品成品率和理论值并不能真正代表药品上市以后生产的成品率，使试生产与上市生产严重脱节，无法保证试生产与上市生产药品质量的一致性。

从药品生产验证角度来看，新药的试生产阶段缺乏足够的生产验证数据，企业在新药试生产阶段所积累的数据与药品正式生产上市所具备的验证数据相比少之又少。实验室的小试生产只能说明药品的研发已具雏形，而中试生产则是对理论进行实践的检验，这就需要我们足够重视中试生产，中试是药品能否批准上市生产的重要依据。但是不少研发机构往往忽略了药品中试生产的验证环节，认为中试生产阶段只要生产出符合质量标准的产品就可以。正是由于研发机构对验证环节的重视程度不够，使药品在中试阶段所暴露出来的弊端较少，合格率均能达到98％以上，致使一些细小的关键环节在药品生产工艺的确定中被忽略掉，从而影响了药品批准上市以后的生产，造成药品注册生产工艺与上市生产工艺不相匹配。

3 将GMP引入试生产阶段是保证上市药品质量的重要手段

基于新药试生产与上市后生产的不协调和可操作性差等问题，企业在面对新修订的药品GMP时，应充分认识药品试生产和上市生产的重要性，要将药品GMP引入到药品的新药研发阶段，从药品的原料开始就按照药品GMP的要求进行管理，层层把关，层层分析，对每一道工序、每一个步骤都要进行详细记录，做好试验的预分析和预生产，做好理论与实际的预算。中试试验是药品进行大生产前的模拟试验，是由实验室研究到工业化生产的过渡，是药品从实验室到产业化生产过程中必不可少的环节。根据中试试验，可为药品工业化提供可行方案，并提供设计依据。作为企业，应该充分认识新药的研发规律，科学地按照小试－中试－工业化生产的程序进行。也就是说企业在试生产阶段就应该认识到GMP的重要性，用GMP的理念去指导药品研发及生产。这样才能保证新药注册报批的生产工艺与药品上市后生产工艺的一致性，才能符合新修订的药品GMP中“药品上市生产的生产工艺必须与药品注册批准的生产工艺保持一致”的要求[1]。

[1]刘凤珍，李国亮.我国实施药品GMP的回顾与展望[J].中国药事，2009，23（3）：286－289.