药物代谢酶对药物在体内生物转化的影响及临床意义

康春蓉

药物经过适当的给药途径进入机体后，伴随着一系列的体内过程而发挥治疗作用。其中，药物在肝脏的生物转化是药物代谢的主要途径，主要靠肝脏微粒体药物代谢酶(简称肝药酶)来完成。因此，掌握肝药酶对药物作用的影响对临床用药具有重要的指导意义［1］。

1 药物的生物转化与药物代谢酶

各种药物和有机毒物对机体来说都是异物。它们和蛋白质、脂肪、糖类不同，进入机体后既不能转变成制造细胞的原料，又不能彻底分解用作能源。生物体只能将这些异物排出体外，有时是直接的，但通常是经过生化反应如氧化、还原、水解等［2］转化成较易排泄的形式排出体外。这种转化可使其药理作用减弱甚至完全消失，故也称为解毒作用。

药物的解毒作用主要在肝脏进行，是由存在于肝脏的肝药酶来完成的。肝药酶存在于肝细胞滑面内质网线粒体内，是一个混合功能氧化酶系，在药物代谢中起着重要的催化作用。此外，哺乳动物的肝微粒体内尚含有水解酶、还原酶等有机异物的转化酶类，因此微粒体是进行有机异物转化的重要场所。

2 影响药物代谢酶作用的因素

药物代谢酶的活性除受种属、性别、年龄、个体差异、营养状态等影响外，还受体内异物(药物)的影响。

有的药物可使药酶的绝对量增加或使其活性增强，这种作用称为酶促作用，其作用的结果是加速药物的代谢，使药物作用减弱或缩短药物作用时间。有研究证明有200多种化合物可使药酶活性增强。这些药物大多是脂溶性化合物，能够激活肝药酶，加速药物代谢，这些药物称为药酶诱导剂［2］。长期使用药酶诱导剂如巴比妥类、苯妥英钠、卡马西平、乙醇、利福平等，不仅能加速它们自身的代谢，还能加速许多同服的药物和内源性物质的代谢。如果酶诱导剂突然停用，对患者易产生有生命危险的毒性反应。

有的药物可抑制药酶的活性或减少药酶的合成，这种作用称为酶抑作用，其作用结果是延缓药物的代谢，使药物作用时间延长，甚至发生毒性作用。通常认为引起这种类型的药物相互作用的主要机制为可逆的竞争性抑制酶活性。当抑制剂在酶的作用部位达到足够浓度时就能产生可逆竞争性抑制作用，使用抑制剂在24 h内其抑制作用达高峰，停用后其作用迅速消失。西米替丁、钙拮抗剂、保泰松、苯黄唑同、磺胺类药物、异烟肼、大环内酯类抗生素、氯霉素、氮唑类抗真菌药物均为药物代谢酶抑制剂。抑制药物代谢的临床意义取决于被影响药物的治疗指数的血药浓度。例如长期使用苯妥英的血药浓度是5 mg/L，此血药浓度的增加会更有利于控制症状，而不会产生毒性。如果长期单用苯妥英时其血药浓度是15 mg/L，当合用酶抑制剂时，血药浓度的增加超出其治疗范围达60 mg/L时，则可能引起毒性反应。

3 临床意义

临床用药应充分考虑药物代谢与毒性和副作用［3-4］。当两种以上药物同时应用时，其中一种药物可能成为另一种药物代谢酶的诱导剂，使酶的活性升高或降低。如活性升高，则加速了药物代谢，如酶的诱导剂巴比妥类与双香豆素抗凝药、苯妥英钠、洋地黄毒苷、氢考、睾丸酮等配伍应用，可加速这些药物的代谢使其作用减弱。有些药物有自身的酶促作用，如苯巴比妥、安眠酮等，这样随着用药时间的延长，药酶的活性随之增加，从而使药物的用量逐渐加大，这就是产生耐受性的原因之一。可抑制肝药酶活性的药物如果合并应用时，能引起毒性反应或产生副作用。如氯霉素有酶抑作用，可抑制许多药物如苯妥英钠在肝内转化，两药合用时可使后者在血中浓度增高4～6倍，引起毒性反应。如对某结核患者采用雷米封、链霉素和乙胺丁醇联合治疗，因仍然持续高烧，又加用了利福平，6 d后患者出现黄疸及烦躁、谵妄等症状，又加用了苯巴比妥和水合氯醛，最后患者死亡。死后肝穿病检发现肝细胞广泛变性和坏死，这是因为该患者同时应用了三种药酶诱导剂即利福平、苯巴比妥和水合氯醛，使雷米封加速代谢成对肝脏毒性较强的乙酰肼，再加上雷米封本身的肝脏毒性反应，因而造成肝脏中毒而死亡。

药物配伍应用可出现酶的诱导作用，从而产生解毒与致毒的两重性，因此临床合并用药时，应合理配伍，使其发挥协同作用，避免不良反应的发生。

［1］ 闫正青，柏柳枝.药物不良反应发生的原因及对策.中国校医，2009，23(3):337-338.

［2］ 刘彦卿，洪燕君，曾苏.代谢性药物-药物相互作用的研究.浙江大学学报(医学版)，2009，38(2):215-224.

［3］ 曾苏.加强药学领域中药物代谢的研究.浙江大学学报(医学版)，2008，37(2):109-112.

［4］ 柴翠云.药物配伍禁忌研究.科学大众，2009，6，155.