论药品GMP实施中记录功能的定位及其符合性表达

罗先隽

(湖北威士生物药业有限公司，湖北 黄石 435002)

论药品GMP实施中记录功能的定位及其符合性表达

罗先隽

(湖北威士生物药业有限公司，湖北 黄石 435002)

目的 完善与强化药品生产质量管理规范(GMP)实施中记录功能，规范其管理。方法 从功能定位及其符合性表达入手，进行全方位的探讨。结果与结论 针对记录使用中的真实性控制、执行中的适用性和可行性等问题，提出了解决方案。

药品生产质量管理规范;记录功能;定位;表达

药品生产质量管理规范(GMP)实施记录(record)，系指阐明所取得的结果或提供所完成的活动的书面证据性文件，具有事实依据、回顾寻踪、分析研判、趋势解读等功能(作用)，能客观地体现企业执行GMP的符合度和忠诚度。因此，做好记录的内容设计和功能强化，使之与GMP宗旨相融合，既能体现出GMP的原则性要求，又能结合实际灵活准确表达，从而达到指导操作、规范运行、防范人为偏差的目的。笔者拟就药品GMP实施中记录功能的定位及其符合性表达作一探讨，仅供参考。

1 记录的功能定位

1.1 基本要求

记录应符合法规要求，内容完整准确，方便及时填写，通俗易懂，简捷实用，彼此协调，真实可信，具可溯源性，责任明了[1]。

1.2 记录的功能

符合性:记录必须能准确应答规程、标准、工艺等所规定的内容并保持高度的一致，不可偏废。GMP的许多具体条款对记录有明确的定性指征和刚性描述，这种趋势在新版GMP(2010年修订)中尤为突出。

指导性:记录不仅作为实时记载工具，而且可搭载规章或标准等文件核心内容，在记录使用的同时传递相关的信息，为操作(执行)人员提供行为引导，以期对执行者产生积极的引导和消极的规范，使其成为管理与执行者沟通的媒介、互动的信使。

指令性:记录一方面必须满足于GMP规定的功能要求;另一方面，记录作为某一文件附件形式出现时，必须与其规定接轨和配套。

完整性:要求记录不仅在各要素项上进行全面的表达，而且能让他人能根据原始记录所载明的步骤毫无疑问地将其程序重复再现。这就要求原始记录须把每一关键步骤或细节完整无缺地记载下来[2]。

及时性:GMP要求对所做的一切均要有相应记录作凭证。对于原始记录的填写，务求及时准确，与操作同步完成。

准确性:记录内容设定应切中主题，准确表达文件核心信息，语言应精练，切忌模棱两可、不可置否。

真实性:记录的可信度不仅反映出企业执行GMP的力度与质量，而且其真实性内涵事关企业诚信。GMP检查判定原则规定，在检查过程中，企业提供虚假材料的按严重缺陷处理。因此，确保记录真实可信，不仅是企业职业道德操守和社会责任感的真实体现，而且是企业管理、体系运行操控能力的反映。

兼容性:将不同效用的记录融合，使其功能多样化。如批生产记录与工艺查证等记录并用，作业指导书(手册)类文件与程序操作记录并联，以及标准执行中的参数或其控制限度、检查(评价)方法等与记录并存。

可追溯性:记录应将物料使用质量状况及其量值传递与流向、工艺参数执行情况、公用介质与环境监测、设施设备使用与维护状态、产品质量形成过程等完整再现与全面表达。对物流的管理、系统的运行、质量的控制、环境(介质)的监测、设备的使用、工艺的执行、卫生的保证等能彼此印证，能还原历史原貌，客观反映管理效能，澄清是非，区分责任。

保密性:对涉及核心技术、内化管理特色或商业秘密等记录，应按受控文件分级管理。

协调性:记录的标题、编号、格式等版式设计，应体现出系统风格和既定规则，形成鲜明的企业特征，让使用者一目了然。

2 记录的编制原则

应按部门职能和规定程序编制:1)记录编制与制订程序文件、作业指导书同步进行，使文件具有可操作性。2)对具有追溯性要求的记录，表式设计应有时间、地点、填表人、过程活动及其结果等内容。3)记录应确保可检索性，可通过规范标识、编目、归档、贮存和管理来保证[3]。4)体现剂型或个体特点[4]。记录应根据工艺规程、操作要点和控制指标及监测频次等内容设计。5)具有质量可追溯性。6)项下设置应符合语言精练、通俗易懂、方便填写、书写快速高效的基本要求。7)记录的设计应避免抄录差错，尽可能采取单一设问、项下选择、结果确认，将内容完整、准确地呈现在执行者面前，并将与之对应的执行结果或情形展示设置为单项选择或判断。以“是与否(Y or N)”“符合或不符合”等明确决断，准确表达操作人意愿。对需以陈述方式报告的项下，宜以封闭式设问形式进行，避免开放式命题产生的偏差，致记录效用贬值。将可预见的情形或结果事先设定，由操作(填写)人员据实选择，同时预留“偏差/其他”项。

3 记录的内容[5]

3.1 批生产记录

批生产记录应依据现行工艺规程、标准操作规程(SOP)及质量控制等文件相关内容制订。记录应逐页标注产品的名称、规格和生产批号，依工艺指令、控制标准(方法)及实施结果设置。

指令:系指工艺规程及其SOP中须遵照执行的命令。包括1)工艺规程和SOP及其文件的编号;2)生产周期预期;3)各项卫生管理及清场;4)生产中全部操作步骤(方法和要点、作业顺序、重点操作的复核与复查);5)关键设备的使用(清洗、组装、检查、校验);6)按处方投入的物料(名称、代码、数量);7)中间产品(数量、质量标准及控制);8)工艺卫生和环境卫生;9)收得率(包括控制岗位/步骤、计算公式、控制限度等)和物料衡算(包括控制岗位/步骤、计算公式、平衡标准等)等。

内容:系指针对指令的应答及其结果。包括1)产品的一般情况(如品名、代码、规格、剂型、批号、生产日期、有效期等);2)产前(后)检查情况;3)所有相关生产操作或活动;4)工艺参数及控制范围;5)所用主要生产设备的编号;6)生产步骤操作人员的签名(关键操作，如称量等应经复核并签名);7)生产以及中间工序开始与结束的时间;8)每一原辅料的批号和(或)检验控制号以及实际称量的数量(包括投入的回收或返工处理产品的批号及数量);9)中间控制结果的记录以及操作人员的签名;10)不合格品及其处理;11)检测结果及结论和签字(含工艺用水、原料、中间体及成品等);12)药品容器和封闭系统的详细描述;13)每一生产工序的负责人签名;14)不同生产工序所得产量及必要的物料衡算(计算及结果判定)、收得率(理论与实际收率，计算及结果判定)。15)特殊问题的记录(包括对偏离工艺规程的偏差情况的详细说明或调查报告，并经签字批准);16)异常情况(处理和报告);17)附件(如批生产和指令、限额领核料单、产前检查合格证、清场合格证、加盖批号的标签、检验报告、放行单、检〈监〉测记录、入库单等);18)清场情况等。

3.2 批包装记录

批包装记录应依据工艺规程中与包装相关的内容制订。每批产品或每批中部分产品的包装，都应有批包装记录以追溯该批产品包装操作以及与质量有关的情况。记录应包含有关包装技术层面的指令和包装执行情况记录两方面内容。

指令:系指包装操作SOP的规定与要求。包括1)包装开始前应进行检查并确认设备和工作场所无上批遗留的产品、文件或与本批产品包装无关的物料;2)设备应处于已清洁及待用状态;3)领用的包装材料正确无误等事项;4)中间体质量标准及其检测结果;5)防止混药与交叉污染的防范措施或警示;6)每一待包装药品容器上均应有标识(品名、规格、批号、数量和质量状态等);7)产前检查项下及合格标准;8)全面详细记录包装与贴签作业的各个步骤;9)使用前后对包装和标签的审查;10)贴签作业时检查(标签、标示物和分装药品品种、数量应核实无误);11)包装和贴签作业应要求并保证的可计数性(半成品、成品、标签和标示物);12)包装材料管理(尤其是标签类的管理，领发用及其回收、退库、销毁等流向应清晰可鉴);13)应由专业技术和管理人员进行监督和确认的包装和贴签作业中的某些关键性步骤;14)合理安排并配备足够数量的人员承担包装工作(不允许超出个人所能胜任的工作限度和时限)及清场工作(应有详细、具体的措施来保证清场工作的实施并确保清场工作到位)等。

内容:1)待包装产品的生产批号、数量以及成品的生产批号和计划数量;2)记录的每一页均应标注所包装药品的名称、规格、包装形式和批号;3)待包装产品的一般信息(名称、代码、规格、批号、生产日期、有效期等);4)包装操作日期和时间;5)根据工艺规程所进行的检查记录(包括中间控制结果);6)产前检查及清场记录(包括工序、前次作业产品名称、生产批号、检查项目及结果、清场负责人及复查人签名)、前次包装操作的清场记录(副本)及本次包装清场记录(正本);7)待包装产品和每一包装材料的管理(包括名称、代码、批号、领取数量和实际使用、销毁或退库的数量及发放人、领用人、核对人签名、实际产量以及物料平衡检查);8)包装操作的详细情况(包括所用设备及包装生产线的编号);9)本次包装操作完成后的检验核对结果及其签名;10)已包装产品的数量、合箱(批号、数量);11)对特殊问题及异常事件的注释(包括对偏离工艺规程的偏差情况的详细说明或调查报告，并经签字批准);12)重要环节当事人员的签名确认(执行、监督或检查操作过程中);13)一般操作签名(操作人、复核人和负责人并注明日期);14)附件(限额领核料单，所用印刷包装材料的实样，并印有批号、有效期及其他打印内容，不易随批包装记录归档的印刷包装材料可采用印有上述内容的复制品，产品合格证、入库单等)等。

3.3 批检验记录

检验操作标准要求严，技术性强，涉及记录多，对记录设计的可行性要求较高，在确保符合性的前提下，应尽可能从增加其指导性，减少书写量，方便快捷的角度考虑。

指令:可将标准指标、检测方法及步骤预先设定并与记录融为一体，将数据或结果以填空形式预留，对结果的判断以选项形式设定。

内容[6－7]:1)检品名称(通用名、代码、规格、剂型);2)样品属性(来源、批号、数量、处理、保存);3)留样(包装、数量、时限);4)检验目的;5)时间(取样日期、检验日期、报告日期);6)实验用材料(型号规格、批号、有效期或保存期，包括:标准品和对照品/药材、试剂与试液、标准溶液等);7)检验用仪器设备(型号、编号、校验情况、完好性确认);8)环境控制(温湿度，洁净度等);9)检验依据(标准、方法);10)检验项目(包括性状、鉴别、检查和含量测定等);11)方法步骤(过程描述);12)结果及数据处理与计算;13)相对偏差(限度标准及结果判定);14)偏差处理与漏项说明、超标处理;15)结果判定(依据标准、检验结论应明确“符合规定”和“不符合规定”);16)附件(照片、打印图谱及数据等，对打印图谱或曲线记录等应在其空白处注明检品名称、批号、代号、操作人姓名及日期等关联信息等)及签字(检验员、复核人)等。

3.4 批销售记录

每批成品均应有销售记录，能据此追查每批药品售后流向，必要时应能及时全部追回。内容应包括:1)产品情况(品名、代码、剂型、批号、规格);2)出货情况(发货日期、数量、市场代码);3)收货单位(名称、地址、联系方式等，若记录中不便设置联系部门电话和传真、联系人及手机号码等信息，则应在经销商档案中予以详细记载并及时更新，以确保通讯资讯准确、通畅)。

3.5 其他记录

检查(监测)记录按操作指令(方法)、控制标准(包括警戒限度、纠偏限度和行动措施)、检查项目及频次、运行结果、异常情况、偏差处理、交接确认及一般记录项下内容设置。审核记录按评审依据、对象、项目、合格标准、审查结果、情况说明、最终结论及签名等设置。偏差(异常)记录应详细描述整个偏离(异常)过程(现象)、对偏离(异常)事件所进行的调查结果、处理依据(理由)、纠偏措施、行动过程、结果跟踪，偏差关闭以及善后动作等。自检(内审)记录依自检方案设计，包括自检过程中观察到的所有情况、评价的结论，以及提出纠正和预防措施的建议、整改情况(措施、时限、责任部门或责任人)、结果确认、整改报告及其审批等。产品质量回顾分析报告格式为目的、范围(对象)、内容和报告人等，内容包括回顾与统计分析、结果、总结、结论、建议及附件(记录、证明材料等)等。仪器或设备(用于药品生产或检验用的主要或关键设备)日志应有使用日志，内容包括使用、清洁、维修和维护情况，以及日期、时间、所生产和检验的药品名称、规格和批号等。每次接收物料均应有物料接收记录，包括交货单和包装容器上所注物料的名称、企业内部所用物料名称和(或)代码、接收日期、供应商和生产商(如不同)的名称、供应商和生产商(如不同)的批号、接收总量和包装容器数量、接收后企业制定的批号或流水号及有关说明(如包装状况等)等。

4 填写

系统或仪器设备运行状态宜采用有自动记录、储存及打印功能的记录仪。应尽可能采用生产和检验设备自动打印的记录、图谱和曲线图等，并标明产品或样品的名称、批号和记录设备的信息，操作人应签注姓名和日期。

操作人员应按要求认真及时(实时)填写，做到字迹清楚、内容真实、易读、不易擦掉、数据完整，并由操作人员和复核人员签字。不得将生产记录当成“备忘录”或“回忆录”对待，更不得“虚拟”记录。记录应保持整洁，不得撕毁和任意涂改，如需重新誊写，则原有记录应作为誊写后记录的附件一并保存。

记录填写中常见问题有:1)更改不规范，涂改痕迹严重(误填需更改时，不得使用毁灭性方法将原出处消除，应在原错误的地方划二道横线，把正确的写在其上方，更改人在旁签名并标明日期，以便使原有信息仍清晰可辨，必要时，应说明更改的原因);2)字迹不清晰或潦草(应进行规范化、强化培训);3)品名简写(应使用标准中通用名称);4)姓名填写不全(只填姓氏或只写名字);5)格式不统一(如10月1日写成1/10或者10/1(可设置成预留年月日间隔，不给个人发挥的空间);6)表格空项未填写(如“偏差”无内容可填写时，可在该项划一横线或填“无”，以示确认，未被疏忽);7)不按表格内容填写或答非所问(当内容与上项相同时应重复抄写，不得用“〃”或“同上”表示);8)使用铅笔填写(如斑点位置描绘。可先用铅笔轻描淡写，再用规定用笔描定);9)数据修约不规范(不符合舍进机会均等的修约原则);10)数据不准确(如物料库存量为其标识净重减去取样天平称量)、量值传递失实(未进行复核确认);11)填写不及时(将记录的数据或信息经由草稿纸誊写，失去了记录原始性);12)复核不及时(事后填写，失去复核意义);13)未经审核确认(审核应有记录并有人签名负责，对审核项目、结果等可在记录上事先设定);14)偏差与超标或异常情况未按规定处理(应在记录中载明此类情形下处置程序规定要点提示);15)附件标识不到位(对需要确认的附件，如打印图谱、温湿度记录、仪器检测结果等，应在附件和正式记录上添加缺失信息、签名并注明日期，以证实附件的针对性、唯一性和有效性，确保记录因果链的完整)等。

[1]梁 毅.GMP教程[M].北京:中国医药科技出版社，2001:229－240.

[2]蒋 琬.美国FDA的cGMP现场检查[M].北京:中国医药科技出版社，2006:41－46.

[3]孔繁荣.质量管理体系与运行[M].北京:中国标准出版社，2004:232－234.

[4]李 均.药品GMP实施与认证[M].北京:中国医药科技出版社，2000:330－335.

[5]国家食品药品监督管理局.药品生产质量管理规范(2010年修订)[EB/OL].http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0053/58500.html.

[6]世界卫生组织.药品质量控制与质量保证管理规范[M].北京:人民卫生出版社，2004:35－36.

[7]张春科.对现行药品检验报告书结论进行改革的探讨[J].中国药事，2009，23(11):1 061－1 062.

R954

A

1006－4931(2011)04－0009－03

2010－03－12;

2010－08－30)

罗先隽，男，执业药师，研究方向为药品生产质量管理，(电子信箱)weishimrluo@163.com。