糖尿病药物治疗进展

孙会仙，李瑞林，赵尚清(武警北京市总队医院，北京100027)

糖尿病［1］(diabotes mellitus，DM)是一种糖、蛋白和脂肪代谢障碍性疾病，原因众多，主要是胰岛素分泌或生成异常，分为胰岛素依赖型(又称1型)及非胰岛素依赖型糖尿病(又称2型)。1型DM患者内源性胰岛素分泌不足，需用胰岛素治疗。2型DM患者与3种主要的代谢异常有关:葡萄糖引起的胰岛素分泌失常;肝向血释放葡萄糖增多;胰岛素刺激外周组织摄取葡萄糖的能力下降，或者说胰岛素的敏感性降低。慢性高血糖将导致多种组织，特别是眼、肾脏、神经、心血管的长期损伤，导致功能缺陷和衰竭，病情严重时可发生急性代谢紊乱。DM目前虽然还不能根治，但良好的血糖控制可以减少DM患者并发症的发生。

1型DM的研究方向是开发给药方便、有效的胰岛素制剂及代用品。2型DM应以改善胰岛素抵抗(IR)和保护胰岛β细胞功能为主，除胰岛素外，临床常用药物有双胍类、磺酰脲类、列奈类、噻唑烷二酮类、α-糖苷酶抑制剂等。近年来，随着对糖尿病基础理论研究的深入和分子生物学的进展，人们对于糖尿病的发病机制有了新的认识，并研发了众多新型糖尿病药物，为糖尿病的治疗提供更多选择。

1 影响葡萄糖代谢、增加外周葡萄糖利用并可改善IR的双胍类药

该类药物不影响血清胰岛素(INS)水平，单独使用不会发生低血糖。并可以防止或延缓糖耐量异常向糖尿病的进展。常用药物为二甲双胍，为糖尿病治疗的一线用药。对正常人无降血糖作用，能使糖尿病患者的血糖和糖化血红蛋白(HbA1c)降低，主要用于轻症2型DM，对超重并伴有高胰岛素血症的患者疗效更好。实验证实，二甲双胍可以降低多种心血管疾病风险标志物的水平，降低血胆固醇、VLDL-C水平，升高HDL-C水平;抑制血小板黏附和聚集，降低大血管并发症和病死率。

2 促进胰岛素分泌剂

2.1 磺酰脲类(SU)

作用于胰岛β细胞的磺酰脲受体，促使INS释放;增强靶细胞对INS的敏感性;并能抑制胰高血糖素的分泌。降糖作用有赖于尚存的相当数量有功能的胰岛β细胞，主要用于单用饮食控制无效的2型DM，为非肥胖2型DM的一线用药。禁用于已明确诊断的1型DM患者和2型DM伴有酮症酸中毒的患者。第1代磺酰脲类有甲苯磺丁脲、氯磺丙脲等药物，作用时间短、不良反应大，故很少使用。第2代有格列本脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮，作用强，耐受性更好，可致低血糖;格列齐特还有抗血小板聚集及促纤溶酶原合成的作用;格列喹酮主要经胆道排泄，可用于肾功能不好的糖尿病患者。第3代有格列美脲，作用强、起效快，其刺激胰岛素分泌受血糖调节，不易发生低血糖，可减轻体重，保护胰岛，特异性地作用于胰岛细胞K+-ATP通道，而几乎不与心血管系统的K+-ATP通道作用。对于联合应用人胰岛素和非促泌剂效果不佳的2型DM加用格列美脲，其空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2 hPG)、HbA1c均得到控制，还可减少胰岛素用量，安全方便［2］，经肝脏代谢，老年及肾功能不全者使用安全。

2.2 非磺酰脲——列奈类

作用机制与磺酰脲类相似，可降低餐后血糖(PPG)和HbA1c。其胰岛素促泌作用具有血糖依赖性，用药原则为“进餐用药，不进餐不用药”，故又称为“餐时血糖调节剂”。降低了高胰岛素血症和低血糖，具有保护胰岛功能的作用。临床用于有一定胰岛功能的2型DM，尤其是进餐不固定、餐后血糖升高的患者，适用于老年和糖尿病肾病患者。研究认为与二甲双胍或噻唑烷二酮类药物联合使用，可达到较满意的效果。常用药物有瑞格列奈、那格列奈。瑞格列奈［3］起效快、作用时间短、无肾毒性，无论单用还是联用，对FBG及HbA1c均可降低，能延缓糖尿病大血管及微血管并发症的进程，可降低餐后血浆游离脂肪酸和减低血小板黏附等。研究发现，单用那格列奈治疗2型DM初发患者4个月后，可使患者的胰岛素分泌改善，治疗后的 FBG、2 hPG、HbA1c、胆固醇、甘油三酯均明显下降［4］。

3 延缓肠道葡萄糖吸收的α-糖苷酶抑制剂

抑制小肠细胞α-糖苷酶，延缓碳水化合物的消化和吸收;同时能刺激胰岛素分泌，抑制胰高血糖素释放;增加组织对胰岛素的敏感性，减轻IR，从而改善餐后高血糖［5］。适用于空腹血糖正常(或不太高)而餐后血糖明显升高及伴有IR的2型DM和肥胖DM。并能防治糖尿病的慢性并发症，还有一定的调节血脂作用;长期使用可以降低FBG。当单用降糖效果不理想时，可与磺酰脲类、双胍类或INS联合使用。常用药物主要有阿卡波糖、优格列波糖，阿卡波糖主要抑制 α-淀粉酶，是2型DM合并肾功能受损患者的首选药，本身不会致低血糖。

4 增加机体对胰岛素敏感性的噻唑烷二酮(TZDs)类药

可增强胰岛素敏感性，改善IR，保护胰岛β细胞功能。可单用，也可与磺酰脲类、二甲双胍或胰岛素合用。常用药物有罗格列酮、吡格列酮。罗格列酮可显著改善IR，对血糖控制的改善作用较持久，并可显著降低空腹血糖受损或糖耐量降低患者进展为2型DM。但研究表明罗格列酮可增加心血管风险，禁用于心力衰竭患者。美国FDA于9月25日宣布，严格限制罗格列酮(文迪雅)的使用，仅用于其他药物不能控制病情的2型DM。吡格列酮降血糖作用略低于罗格列酮，但调节血脂作用更佳，能减少非致死性心肌梗死和中风发生。

5 胰岛素与胰岛素类似物

胰岛素治疗原则:对于1型DM和有适应症使用胰岛素治疗的2型DM，应尽早使用胰岛素治疗，以有效地控制血糖，解除高血糖对人体的伤害，延缓和减少DM及并发症的发生、发展，保护胰岛β细胞功能。对新发的2型DM，采用胰岛素强化治疗后，部分患者不用任何药物，仅通过饮食控制便可使血糖维持正常达数年。胰岛素根据其作用特点可分为超短效胰岛素、常规(短效)胰岛素、中效胰岛素、长效胰岛素及类似物和预混胰岛素。胰岛素类似物是新型的胰岛素，保留了胰岛素的全部生物活性，能更好地替代或补充内源性胰岛素的不足，已逐渐成为目前治疗糖尿病的主要胰岛素种类。超短效胰岛素类似物如门冬胰岛素(诺和锐)，弥补了常规胰岛素起效时间偏慢、作用时间偏长的缺点，使用方便，可在餐前甚至餐后即刻注射，较好地模拟进餐后生理性胰岛素分泌，既可有效控制餐后血糖，又很少发生低血糖。长效胰岛素类似物如甘精胰岛素和地特胰岛素，药物吸收稳定，作用缓慢，每日注射1次，无明显的峰值出现，可以较好地模拟正常基础胰岛素的分泌。

6 具有前景的新药

6.1 肠促胰岛素

肠促胰岛素包括胰高血糖样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽(GIP)，研究表明，GLP-1餐后分泌不足与2型DM的发生有密切关系。GLP-1［6，7］对胰岛 β 和 α 细胞都有作用，促进胰岛素分泌、抑制胰高糖素的释放均为葡萄糖依赖性，既可防止餐后高血糖，又很少引起低血糖;并可改善胰岛素敏感性，防止胰岛 β细胞凋亡，促进胰岛β细胞功能再生;减缓胃排空和抑制食欲，从而减轻体重。此外，GLP-1可直接降低血糖，对完全丧失胰岛分泌功能的1型DM患者也有治疗作用。但GLP-1和GIP在体内可迅速被二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)降解而失去生物活性。目前已开发出GLP-1类似物、DPP-Ⅳ抑制药和胰高血糖素受体拮抗药。

6.1.1 GLP-1类似物:GLP-1类似物主要通过对 GLP-1结构进行改造，使其在体内可抵抗DPP-Ⅳ降解，并模拟GLP-1的作用。GLP-1类似物依森泰德(exenatide)［8］可提升2型 DM患者的代谢调控能力，与双胍类和(或)磺酰脲类药联合应用，不仅可有效控制血糖，并能降低这2类药物的用量。作用时间长，长期皮下注射可降低体重。在糖尿病小鼠模型中进行的实验结果显示，与对照组相比，利拉鲁肽(liraglutide)组的胰岛 β细胞数量显著增加，其中β细胞凋亡数量明显减少［9］。

6.1.2 DPP-Ⅳ抑制剂:DPP-Ⅳ抑制剂［10］可提高 GLP-1水平及活性，从而改善对血糖的控制。西他列汀(sitagliptin)［11］1日1次可显著降低FPG和2 hPG，并改善胰岛β细胞功能和胰岛素敏感性，总体不良事件发生率与安慰剂相似。单独应用时可显示良好的治疗效果，与二甲双胍、吡格列酮等药物合用具有协同作用，对于血糖较高且难以控制的患者效果更为明显。维达列汀(vildagliptin)［12］显示与西他列汀相似的效果。

6.1.3 胰高血糖素受体拮抗剂:可与胰高血糖素竞争该受体，从而阻断其作用。维达列汀片对肾损伤患者具有良好的耐受性。沙格列汀和阿格列汀正在进行临床试验。

6.2 脂肪酸代谢干扰剂

游离脂肪酸(FFA)可通过葡萄糖-脂肪酸循环，抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用，使IR进一步加剧。目前认为FFA是引起IR的最主要非激素物质之一。依托莫司可特异性抑制长链脂肪酸氧化，增加葡萄糖利用，抑制糖元异生，能明显降低血糖。

6.3 胰淀素类似物

胰淀素［13］是具有β细胞保护功能的肽类物质，生理状态下的胰淀素抑制胰高糖素分泌;增加饱食感、抑制食欲、延缓胃排空，减轻体重。超生理浓度的胰淀素参与糖尿病的发生机制。胰淀素类似物以胰淀素为作用点，纠正胰淀素的代谢异常，发挥其正常生理功能。研究表明该类药对患者有长期的益处，用于单纯注射胰岛素无法控制血糖水平的1型和2型DM，能有效帮助胰岛素更好地控制餐后血糖，并降低超重糖尿病患者的体重。

6.4 新型胰岛素促分泌剂——嘌呤能(P2Y)受体激动剂

P2Y［14］受体激动剂如 ADPβS在离体灌注的大鼠胰腺实验中，纳摩尔浓度就能显示有效的促胰岛素分泌作用，且呈葡萄糖浓度依赖性，作为抗糖尿病新药还处在实验研究阶段。

6.5 β3肾上腺素受体激动剂

β3受体主要参与机体的脂肪分解和产热过程。β3受体激动剂可明显减轻体重，增加脂肪组织的胰岛素受体数，改善高血糖及高胰岛素血症。

6.6 一氧化氮合酶抑制剂

氨基胍能选择性地抑制诱导型NO合成酶，阻止IL-1诱导的胰岛素分泌不足，减轻糖尿病引起的血管机能障碍，目前处在临床研究中。

6.7 胰岛素样生长因子-1(IGF-I)

IGF-I能发挥胰岛素样作用，从而提高机体的胰岛素敏感性。增敏机制可能与其减少血中游离脂肪酸与周围葡萄糖利用的竞争作用，降低肝糖输出，降低循环中胰高血糖素及生长激素水平有关。

6.8 糖尿病治疗的新视点——成纤维生长因子-21(FGF-21)

实验证明FGF-21是除胰岛素外，生物体内又一个能够独立调节代谢水平的蛋白因子。FGF-21能够高效持续地调节机体糖脂代谢，改善IR，并且不引起低血糖。FGF-21的发现为糖尿病患者尤其是糖尿病晚期IR严重的患者带来了新的希望。诸多证据显示FGF-21调节代谢途径可能不依赖于胰岛素信号通路，能直接作用胰岛细胞调节胰岛素的分泌，从而间接改善内分泌［15］。

6.9 钠-葡萄糖协同转运蛋白-2(SGLT2)抑制剂

尽管目前口服糖尿病药物作用机制多种多样，但是临床上还没有一种药物是基于通过控制身体能量摄入和能量消耗的“能量平衡”达到治疗糖尿病的目的。体内贮存的能量不仅能被肠和肌肉消耗掉，而且可以通过尿液排出多余的糖。葡萄糖可以自由地从肾小球滤过，但是基本在近曲小管重吸收。如果有药物能够刺激尿糖的排出从而影响“能量平衡”，从而达到降低体内血糖的目的，极有可能给2型DM提供一种新的药物治疗手段，SGLT2抑制剂就是这类药物。SGLT是在小肠黏膜(有SGLT1)和肾近曲小管(有SGLT2和SGLT1)中发现的葡萄糖转运家族，用于肾脏血糖的重吸收。SGLT2是一种低亲和力的转运系统，肾脏中特异性的表达，转运肾重吸收葡萄糖的90%，而SGLT1转运其余的10%。选择性地抑制 SGLT2，是一种创造性的治疗策略，即通过增加尿糖的排出来治疗2型DM。

7 总结与展望

糖尿病治疗以改善IR和保护胰岛β细胞功能，延缓疾病进程、全面防止糖尿病大血管和微血管并发症的发生与发展为原则，同时兼顾抗高血压、调节血脂、纠正代谢紊乱等综合治疗。总之，糖尿病患者不论选用何种抗糖尿病药，饮食控制是治疗糖尿病的基础。糖尿病患者用药后不可突然中断，否则会使接近稳定的病情恶化。危重患者通过胰岛素强化治疗，及时纠正糖代谢紊乱，减少感染等并发症，提高临床疗效;肥胖者应主要控制饮食、减轻体重，首选使用双胍类或联合胰岛素增敏药;消瘦者使用胰岛素或口服胰岛素促泌剂;如果初诊患者以餐后血糖升高为主，除二甲双胍作为基础选择外，可优先选择以降低餐后血糖为主的药物如糖苷酶抑制剂或列奈类。要结合患者病程，综合考虑用药的安全、有效、经济和依从性，达到糖尿病的个体化治疗。随着糖尿病发病机制的深入研究以及药理学技术的不断发展，新的针对确切靶点的抗糖尿病药不断被研制出来，糖尿病的防治一定会有新的突破。

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