肿瘤临床治疗新进展——个体化治疗——抗肿瘤药的合理应用专家圆桌会议纪要

张艳华整理(北京大学临床肿瘤学院、北京肿瘤医院，北京 100036)

孙 燕审阅(中国医学科学院北京肿瘤医院，北京 100021)

1 石远凯:生物标志物在非小细胞肺癌(NSCLC)的预后和疗效预测中的作用

1.1 靶向治疗的疗效预测指标

1.1.1 表皮生长因子受体(EGFR):为最成熟、最有代表性的标志物。目前一线使用EGFR-TKI治疗晚期非小细胞肺癌的一系列临床研究，都支持个体化治疗。近期研究显示，EGFR突变患者应用EGFR-TKI如吉非替尼治疗能将PFS延长1倍;OPTIMAL研究更显示，与化疗作比较，使用厄洛替尼的 EGFR突变患者的PFS从4.6月延长到13.1月。因此，EGFR是晚期肺腺癌患者选择一线治疗药物的一项非常重要的指标。甚至可以认为，EGFR突变的非小细胞肺癌是特殊的疾病类型，各项研究尤其是近期的OPTIMAL研究结果表明该类患者PFS延长，明显倾向于靶向药物治疗。最近的部分研究进一步分析了其他影响EGFR-TKI疗效的分子生物标记物，EURTAC研究发现，对于EGFR突变患者如果伴有 T790突变和 BRCA1高表达，则使用厄洛替尼治疗预后差，所以建议在治疗前也检测T790的突变情况和BRCA1的表达水平，以预测疗效和指导治疗决策的选择。OPTIMAL研究分析了许多分子标志物，得出了不同的结果:除了EGFR活化突变(19，21)，目前还没有其他生物标志物可以预测厄洛替尼的疗效，但其研究对象不包括T790M和BRCA1。其他可能影响EGFR-TKI疗效的分子生物标记物包括各种不同的原因引起BRCA1下调和可能影响厄洛替尼效果的指标，包括 HERC2-、p130、EZH2等，相关研究还在进行中。

1.1.2 c-MET:为EGFR传导通路上重要节点。EGFR-TKIs包括吉非替尼、厄洛替尼会产生获得性耐药，其中50%和 EGFR T790突变相关，可以使用第2代EGFR-TKI即不可逆的TKI进行治疗;其余50%患者无T790突变，20%为 c-MET扩增，这部分患者不能再使用EGFR-TKI单独治疗，而必须使用c-MET抑制剂，或者换用其他药物如IGFR抑制剂。但目前c-MET基因扩增与EGFR-TKI耐药发生是否相关尚无定论。

1.1.3 KRAS:研究者对KRAS基因作为西妥昔单抗治疗非小细胞肺癌的疗效预测因子做了许多研究，因为在结直肠患者中KRAS和西妥昔单抗疗效有明确的相关性，野生型患者疗效好，突变型患者疗效差。但在肺癌患者中KRAS对使用西妥昔单抗的总生存期没有影响，因此目前不建议使用KRAS作为疗效预测指标。2010年12月9日FLEX试验公布了亚组分析结果，发现免疫组化EGFR(+++)与疗效有明显相关性，EGFR高表达患者可能能够从西妥昔单抗治疗中获益。2010年的ESMO会议上有关于KRAS突变在完全手术切除非小细胞肺癌中的预后与预测价值的报告，结果显示KRAS突变是一个较弱的预后因素，且不能用于选择或排除辅助化疗的患者。

1.1.4 EML4-ALK融合基因:韩国学者最初发现ALK融合基因阳性的非小细胞肺癌患者使用克里唑替尼(crizotinib，辉瑞制药公司研制)的疗效很好。ALK是调控通路上的一个重要基因，它能调控PI3K、STAT3/5、RAS和PLC-gamma。非小细胞肺癌中ALK突变的患者约占5%，ALK融合基因阳性患者使用EGFR-TKI治疗无效，克里唑替尼是ALK和c-MET抑制剂，它的疗效和剂量有强烈的相关性。2010年ASCO年会的一篇报告公布的数据显示，EML4-ALK融合基因阳性患者使用克里唑替尼的客观总缓解率达到57%，8周达到CR+PR+SD的患者占87%，6个月无进展生存患者占72%，总体疗效佳。

1.2 抗血管新生治疗的疗效预测指标

从贝伐珠单抗上市后，已有许多相关研究，比较重要的生物标志物有 VEGF、ICAM-1、VCAM-1、E-selectin、bFGF，但未发现它们对用药能起到指导作用。对于抗VEGF治疗，目前缺乏明确生物标志物。

1.3 化疗的疗效预测指标

目前缺乏足够证据推荐常规检测 ERCC1、BRCA1、RRM1和TS等分子标志物。既往回顾性研究结果显示:ERCC1高表达患者，铂类药物客观缓解率下降;RRM1高表达患者，吉西他滨疗效下降;BRCA1高表达患者，铂类客观缓解率下降，紫杉醇和长春瑞滨缓解率上升;β-tubulin高表达患者，紫杉类缓解率下降;TS高表达患者，抗叶酸类药物疗效也下降。S0720是欧洲开展的一项以生物标志物为导向的Ⅰ期非小细胞肺癌辅助化疗研究，认为 RRM1≥40.5和 ERCC1＞66.0的患者预后较好，化疗获益较少，因此不进行辅助化疗;而RRM1＜40.5和ERCC1＜66.0的患者预后较差，化疗获益较多，用顺铂联合吉西他滨的方案进行辅助化疗。另一项ITACA研究是以ERCC1和TS表达为导向的辅助化疗研究。International BREC研究对肿瘤T分期不同、BRCA1、RAP80表达不同的患者分组治疗，研究疗效差异。

1.4 在多种生物标志物的指导下，进行同时含有靶向治疗和化疗的前瞻性临床试验

Rosell等对Ⅳ期非鳞癌非小细胞肺癌患者进行研究，以EGFR和BRCA1 mRNA表达进行分组治疗，可以提高患者的疗效。另一项TX研究以EGFR突变和TS酶的表达来对患者进行分组，分别使用卡培他滨和厄洛替尼治疗，结果有待发布。

1.5 结论

目前，只有 EGFR用于非鳞癌患者常规检测，EML4-ALK融合基因有望在将来得到应用，其他生物标志物均缺乏有力证据，不推荐常规检测。现在晚期非小细胞肺癌的治疗策略通常是先检测EGFR突变，突变阳性患者选择吉非替尼或厄洛替尼，阴性或未知患者再进行分组。如果为鳞癌选择一线化疗如顺铂联合吉西他滨，非鳞癌可以选择顺铂联合培美曲塞等，或检测ALK融合基因以选择化疗策略。一线治疗失败后多西他赛，进一步三线选择还有索拉非尼。

2 孙燕:临床肿瘤学的进展和思考

2.1 美国ASCO年会2010年重大进展

ABC News和MedPage Today评出了本世纪最初10年医学科学领域10项重大进展，其中很重要的一项就是肿瘤靶向治疗新药的出现。ASCO年会盘点了2010年的重大进展:既往卵巢癌化疗效果差，美国妇科肿瘤组(GOG)0218试验在化疗基础上加上贝伐珠单抗维持治疗，明显延长了 PFS;紫杉醇+卡铂提高老年NSCLC患者的OS改变了传统的认为老年患者无法耐受化疗的观念;克里唑替尼对ALK阳性NSCLC患者有效，Ⅰ期临床试验结果可喜，FDA批准其直接进入了Ⅲ期临床试验，提示研究者们在Ⅰ期临床试验阶段就应该选择有效人群，近期欧洲研究显示，EML4-ALK阳性患者既往经过0-7线治疗，有效率仍高达57%;伊匹利单抗(ipilimumab)对黑色素瘤安全有效，该药抗细胞毒T8淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)单抗，MDX010-20试验显示用药患者2年生存率达20%以上。但同时也不要忽视阴性结果的存在。晚期NSCLC患者标准联合化疗后:吉西他滨维持治疗似未能改善总生存;吉非替尼辅助应用未能改善NSCLC的OS;西妥昔单抗辅助应用未能改善大肠癌OS;补硒不能预防第二原发肺癌。

抗肿瘤治疗提倡个体化，但个体化面临的最大挑战是:还没有可信的方法预测疗效筛选适宜某种治疗的患者。现在提倡4P医学，为预测医学、预防医学、个性化医学和参与医学。ASCO还提出Ⅰ期临床研究设计的新思路——“最后的12周”变得更长，即寻找优势适合人群，让患者在Ⅰ期研究中获益，并提出加速临床试验的进行。另外，2010年BJ Kennedy奖得主Cohen教授提出了老年肿瘤学，提出老年群体的综合评估体系(CGA)。2010年我国学者在世界医学舞台上对肝癌治疗做出了新贡献，EACH试验将FOLFOX4和多柔比星(阿霉素)联合应用于肝癌患者，显著提高了 PFS和 OS。利妥昔单抗(美罗华)明显提高NHL生存率，曲妥珠单抗(赫赛汀)辅助应用明显提高Her-2阳性乳腺癌生存率，厄洛替尼(特罗凯)、吉非替尼(易瑞沙)维持治疗提高 NSCLC生存率。2010年末 ASCO盘点全年主要研究53项和重大成果12项，值得注意的是，其中多了一些人文关怀，如化疗加姑息治疗改善肺癌患者的生存和睡眠问题影响多数肺癌化疗者。

2.2 我国过去50年临床肿瘤学的成就

过去50年，我国肿瘤防治工作取得重大成就，我国是食管癌、肝癌、鼻咽癌等的高发区。在河南林县进行的食管癌病因研究，发现可能的病因有:亚硝胺、真菌感染、缺少微量元素和口腔卫生。通过化学干预试验，当地食管癌发病率和死亡率下降，胃癌发病率下降，白内障发病率也下降。现在，云南个旧的肺癌发病率下降，但宣威地区发病率居高不下，与当地生活方式相关，目前正在当地进行干预，相信未来会见效。我国学者还发现，上海地区女性肺腺癌发病率高与炒菜油烟相关，高危因素有炒菜 ＞30份/周、炒菜 ＞30年、油炸 ＞5次/周等。从1960年起不同学科的综合治疗小组开始形成，起初只有乳腺癌、淋巴瘤、胸部肿瘤和头颈部肿瘤;我国重视综合治疗的临床研究和规范，并推动全国性协作。内科治疗近50年来我国能改善临床实践的研究有许多，最重要的两项成果是ATRA治疗急性M3粒细胞白血病和AFP用于和HBV相关肝癌的早期发现。

2.3 我国临床肿瘤学进入创新的时代

改革开放以来我国肿瘤学发展迅速，先后成立了CSCO、中国老年肿瘤专业委员会，举办内科肿瘤学大会。从2006年引进美国NCCN诊疗规范，并使之本土化制定中国版，约40个肿瘤医院或综合医院，共200多位专家参加这一工作。目前完成了10多个肿瘤规范指南。我国开展了随机、双盲双模拟、平行对照、多中心评价埃克替尼和吉非替尼治疗既往接受过一个或两个化疗的局部晚期或转移的非小细胞肺癌患者的疗效和安全性3期临床试验，埃克替尼是我国自主创新的靶向治疗药，有待上市。

2.4 中西医融合——民族的贡献

20世纪80年代以来，中西医结合治疗在国外也呈现热门。辨证论治-诊疗个体化是现临床肿瘤的出路。IPASS试验和OPTIMAL试验是亚洲辨证论治的杰出代表。目前，还尝试通过基因检测找出对化疗敏感的SCLC患者。把中医理念融入分子靶向治疗要做到同病异治和异病同治，同病异治表现在:EGFR基因突变预测吉非替尼的疗效，K-ras基因突变患者对吉非替尼、厄罗替尼、西妥昔单抗无效;异病同治表现为:伊马替尼治疗CML和GIST均有效，曲妥珠单抗对Her-2过度表达的乳腺癌、胃癌均有效，多靶点 TKIs-索拉芬尼、舒尼替尼对肾癌、NSCLC、GIST有效。

2.5 展望

50年来临床肿瘤学发生了巨大变革，治愈了某些常见肿瘤;伴随对肿瘤认识的深入，分子生物学基础上的靶向治疗发展形势大好;慢性病的概念转变，更加重视控制和 QOL;综合应用各种手段诊治肿瘤，治疗趋向个体化;中西融和，强调调控(扶正祛邪，同病异治、异病同治)。

3 林洪生:中医药防治肿瘤的进展

3.1 治疗理念的发展

20世纪70年代研究显示，中医中药对肿瘤有作用，但与化疗相比处于弱势。现在多学科联合成为热点，中医中药是不可缺少的一部分。中医、西医治疗肿瘤理念不断互通、融合，不再单纯以肿瘤缩小或消失作为唯一目标，必须重视生存质量的提高和生存期的延长，安全、有效兼顾。恶性肿瘤是3大慢性疾病之一，病因复杂，应重视三级预防，采用多学科综合治疗。

3.2 治疗方法的发展

中医药在治疗肿瘤的作用主要有:预防肿瘤的发生;手术后的康复;放化疗的减毒增效;术后、放化疗结束后的巩固;晚期肿瘤减轻症状，提高生存质量，控制肿瘤生长，延长生存时间。中医药治疗肿瘤讲求策略，比如患者放化疗期间不宜给攻下的中药，而以减毒增效为主;当患者不能接受手术或放化疗，中医中药还可以作为维持治疗延长患者生存时间。治疗肿瘤的中药品种不断增多，根据SFDA批准已上市的抗肿瘤中药新药，总计有107种。其中有不少流传已久的经典中成药仍在临床应用，如小金丸、西黄丸等;部分抗肿瘤药主要以肿瘤缩小为主要指标，症状改善、生存质量和免疫功能提高等作为次要指标;一些辅助用药主要是对放射治疗和化学治疗的增效减毒的药物，以及抗晚期肿瘤药(改善症状，提高生存质量，延长生存时间)及免疫治疗药物等;另外有针对肿瘤并发症的药物，如晚期癌痛、癌性胸、腹水等。中医药治疗恶性肿瘤的方法也不止停留在口服中药，现在发展出了中药注射剂、外用中药和非药物疗法。

用中医药治疗肿瘤，必须把中医学与肿瘤学相结合，才能为患者服务。经典中成药根据药效也分为治疗肿瘤、改善症状和减轻手术、放化疗反应几个类别。手术前后常用中成药主要以扶正药为主，以提高抵抗力，促进机体功能恢复，预防术后的复发及转移，代表药物有参一胶囊;放疗前后的中成药主要以滋阴凉血为主，以减毒增效，提高放疗完成率，增加疗效，如参芪扶正注射液;化疗时常用中成药侧重补气养血、健脾和胃、滋补肝肾，以减毒增效，提高化疗完成率，增加化疗疗效，如康莱特注射液、生血丸等;缓解期或稳定期则使用补气养血、清热解毒、活血散结药，起到提高机体免疫力，抑制肿瘤发展，减少/预防肿瘤复发及转移的作用。

中医药治疗途径也在不断扩展，除传统丸、散、膏、丹的剂型之外，目前有40多种剂型，给药途径不断扩展，从口服给药到透皮吸收、靶向给药都有涉及。与此同时，非药物疗法也在发展，中医针灸、气功、太极、冥想、推拿等都得到了一定程度的应用。中西医治疗的相互作用研究得到了越来越多的重视，西方尤其关注中药的不良反应以及中西药相互作用，比如一些中药具有调节肝药代谢酶(CYP)或影响药物转运P-糖蛋白等作用，从而与化疗等抗肿瘤化学药在药动学上具有相互作用。相互作用的研究，对规避配伍应用风险(减效或失效、不良反应增多)具有重要意义。随着循证医学的发展，如今中医药领域更加注重开展上市后的再评价，主要包括中药注射剂的安全性研究和扩大适应症研究等。

3.3 中医药防治肿瘤所取得的成绩

近年，中医药治疗肿瘤的作用机制逐渐明确，多篇文章发表在国际著名的高SCI影响因子杂志上，说明中医药逐渐得到了国际医学界的重视。同时，我国中医学者们建立了综合疗效评价标准。疗效指标的选择能最大限度体现患者从治疗中的最大获益，即在满意的生活质量和较长生存时间基础上取得最大限度的肿瘤缓解率。抗肿瘤中药和放化疗增效药的评价建立以瘤体变化为主要疗效指标的评价标准，放化疗减毒药建立以放化疗对人体造成的损伤为主要疗效指标评价，晚期肿瘤患者用药强调综合评价，主要依靠结局性指标，如生存质量、生存期等。我国中医药界也重视开展循证医学研究，制定中医肿瘤诊疗规范，用科学方法证实中医药的抗肿瘤作用。在以上工作的基础上，我们尝试科学地将肿瘤的中医治疗还原到辨证论治，从辨证论治到规范化治疗，再从规范化治疗到个体化治疗，最终将中医治疗肿瘤推向国际。我们积极开展国际交流，国际社会也日益重视中医药的肿瘤治疗，国外患者来华或在其国内接受中医药治疗增多，更多国外专家学者来国内进行观摩学习，国际科研合作项目逐渐增多。

3.4 社会需求与发展趋势

中医药防治肿瘤进入了机遇与挑战并存的时代，虽然在降低肿瘤发病率、死亡率，延长生存期方面取得了进步，但在85岁以下人群中，癌症致死率依然高于心血管疾病。国家近年出台了多项政策大力扶持中医药事业发展，国内市场需求在增加，国际需求和关注度也在增加。但是，目前的现状还存在不足，主要是缺乏高级别的证据，迫切需要注意开展高证据级别的临床研究以进一步验证中医药的治疗作用。但该领域的潜力很大，未来的发展趋势在于，注重国际合作、多学科合作，进行创新方法学研究;基于中医药特色和优势，合理运用系统生物学等技术进行中医药物质基础、作用机制、疗效水平的研究;集中力量和资源，开展高水平的循证研究;与企业联合，加大投入，进行具有自主知识产权的中医抗肿瘤新药研发，提升科技含量，树立品牌;完善中医药行业标准化、规范化建设;注重健康宣教和医师队伍专业培养。

4 王洁:晚期非小细胞肺癌的内科规范治疗

4.1 晚期非小细胞肺癌治疗进程

肺癌在全球范围内是发病率和死亡率很高的肿瘤，其中80%为非小细胞肺癌，约14%为小细胞肺癌，分布具有地区差异。在20世纪70年代，当时没有标准治疗方案，最好的支持治疗只能使中位生存期达到2～5个月;到了80年代，铂类单药治疗的出现使得中位生存期延长至6～8个月;90年代的后半期，第3代化疗药的应用，延长中位生存期至8～10个月;进入21世纪以后，靶向药如贝伐单抗与化疗的联合第一次使晚期非小细胞肺癌的中位生存期超过1年，达到12.3个月;后来，EGFR突变的患者选择 TKI药物，更使得中位生存期提高到原来的3倍以上。尽管结果可喜，但晚期非小细胞肺癌仍然有很长的路要走。

4.2 晚期非小细胞肺癌一线治疗选择

IPASS是非常著名的个体化一线靶向治疗研究，从临床角度筛选出了吉非替尼的获益人群是亚洲女性、腺癌、不吸烟，将患者随机分为吉非替尼组和卡铂联合紫杉醇化疗组，试验结束后通过回顾性分析筛选出了EGFR突变这一重要的生物标志物。通过EGFR是否突变将患者分为几组，结果显示EGFR突变患者接受吉非替尼治疗的PFS长于化疗组，也长于EGFR没有突变的患者;EGFR突变患者接受化疗的PFS也长于没有突变的患者;而EGFR没有突变的患者，接受靶向治疗的有效率非常低，远低于化疗。因此该研究有非常重要的意义，但局限于EGFR分组结果是回顾性的。

SLCG是一个西班牙的2期临床研究，它的亮点在于患者首先要经过EGFR突变筛选，阳性患者才能入组，使用厄洛替尼进行治疗。结果显示中位 PFS达到14个月，中位 OS达到了27个月。但该研究的局限性在于它是2期临床研究。

在日本有2项研究克服了以上的局限性，一项是NEJGSG002研究，首先筛选EGFR突变患者入组，再将其分为吉非替尼治疗组和紫杉醇联合卡铂化疗组，结果吉非替尼组的进展风险降低70%左右，PFS大于10个月，CR+PR率达到73.7%，如加上SD的患者可达90%以上。另一项同样来自日本的研究WJTOG3405与之相似，也筛选突变患者，但化疗组方案改为更常见的多西他赛联合顺铂方案，延续了前一个试验的结果，中位PFS从6.3个月显著延长至9.2个月，但OS延长没有统计学意义，可能与样本量限制有关。

吴一龙、周彩存教授牵头的 OPTIMAL研究被ESMO评为十大研究之一，该研究设计与日本学者的设计相似，不同的是靶向药物为厄洛替尼而非吉非替尼，结果显示厄洛替尼使PFS从4.6个月提高到13.1个月，统计有显著性差异，OS统计结果未出。亚组分析结果显示无论患者性别、是否吸烟等，只要突变均能从靶向治疗中获益。

TORCH研究是一个国际多中心随机3期临床研究，它将未经EGFR突变筛选的患者随机分为2组，一组先用厄洛替尼，治疗失败后再化疗;另一组先化疗，失败后再用厄洛替尼治疗。结果显示，无论比较中期评估时的OS还是PFS，先化疗组的指标都优于先用厄洛替尼组。因此，该试验结果告诉我们，对于未检测EGFR的患者，或者EGFR突变阴性的患者，一线治疗都倾向于选择化疗而非靶向治疗。

培美曲赛的出现开启了以病理类型决定化疗方案的大门，它作用于非鳞癌更有效，与传统的化疗药甲氨蝶呤单一作用靶点不同，它的作用靶点多，包括 TS、GARFT和 DHFR。以培美曲赛为基础的3项多中心临床研究(JMEI研究对比培美曲赛和多西他赛二线治疗、JMEN研究对比培美曲赛和安慰剂维持治疗、JMDB研究对比培美曲赛顺铂方案和吉西他滨顺铂方案作为一线治疗)的结果显示，对于非鳞癌患者，培美曲赛组的OS延长具有统计学意义，而在鳞癌组中结果正好相反。

一些化疗联合大分子靶向药物的研究，这类药物包括贝伐单抗和重组人血管内皮抑制素(恩度)等。E4599研究证实了贝伐单抗联合化疗延长生存期约2月，AVAiL研究显示贝伐单抗联合化疗，无论高剂量还是低剂量组，中位 OS都没有显著延长。这类抗血管生成的大分子药物的相关研究显示能延长生存期，但延长有限，从药物经济学角度分析没有明显优势，提示需要寻找有效的生物标记物筛选其适用人群。

另外，FLEX针对西妥昔单抗，一组患者接受西妥昔单抗联合化疗，之后用西妥昔单抗至进展，另一组患者只接受单纯化疗。结果却显示，联合组只将中位OS延长1.2个月，但是经济代价是非常昂贵的。但是后来的亚组分析显示，EGFR强表达(+++，100%)的患者西妥昔单抗联合化疗生存期显著延长，但在中国肺癌人群中尚需数据证实。

4.3 晚期非小细胞肺癌二线治疗选择

在中国二线甚至三线治疗主要的选择有多西他赛、培美曲赛和吉非替尼、厄洛替尼。多西他赛与最佳支持治疗的对比研究中，多西他赛能显著延长中位生存期，因此对于PS评分在2以下的患者，只要能耐受，一定优选化疗或者靶向治疗。另外，培美曲赛与多西他赛二线治疗对比的研究显示，两者的OS并无显著差异，但培美曲赛的血液学毒性显著低于多西他赛。JMEI研究在之前的基础上进行了亚组分析，将培美曲赛与多西他赛二线治疗比较，其中非鳞癌患者明显倾向于选择培美曲赛，而鳞癌患者选择两种药物差异没有统计学意义。多西他赛与吉非替尼二线治疗NSCLC临床研究的荟萃分析的基线特征显示入组患者没有经过临床选择，结果显示OS和PFS都没有差异，但经过调整选择优势人群后显示，吉非替尼组仍然有生存优势。对于亚裔患者的分析显示，二者 OS无差异，但吉非替尼组的PFS、缓解率优于多西他赛组。而吉非替尼的生活质量改善也是优于多西他赛的。因此，我们认为培美曲赛二线治疗疗效接近多西他赛，但耐受性更佳。非鳞非小细胞肺癌培美曲赛二线治疗优于多西他赛。亚洲患者EGFR-TKI二线治疗疗效、PFS和生活质量优于二线多西他赛。