铂类抗肿瘤药的进展与临床评价

林晓雯，张艳华(北京大学临床肿瘤学院、北京肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所、恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室，北京100142)

铂类药物是迄今为止应用最广泛的抗肿瘤药之一，自1979年第一个铂类药物顺铂问世以来，铂类药物为许多肿瘤的化疗提供了有力的武器。由于顺铂的毒性和耐药性，驱使一系列毒性或耐药性更小的铂类抗肿瘤药在此基础上产生。30年间诞生的铂类化合物达23个，但至今只有5个药物成功上市，其中有2个药物(卡铂、奥沙利铂)在全球广泛应用，其余3个药物(奈达铂、洛铂、庚铂)在亚洲部分地区得以上市应用。近10年间铂类化合物的发展趋势有着明显的转变，传统的铂类化合物不再开发，热点转向了如何克服肿瘤细胞耐药性和靶向制剂。本文就此作临床评价，为临床医务工作者提供参考。

1 已上市的药物

1.1 顺铂(cisplatin)

第1个铂类药物，又名顺-双氯双氨络铂，合成于1979年，如今已广泛应用于卵巢癌、睾丸癌、肺癌、膀胱癌、淋巴瘤、骨髓瘤和黑色素瘤等。它可以单用或与其他药物联用，是目前肿瘤化疗的主要药物。

在血液中氯离子浓度相对高(100 mM)的环境中，顺铂以完整的分子形态和血浆蛋白相结合。在胞内氯离子浓度相对较低(4～20 mM)的环境中，顺铂发生水化，其中的双氯配体全部或其中一个解离，这样顺铂才能和靶标DNA相结合。它作用于鸟嘌呤的N7位，部分通过共价键与腺嘌呤结合，当结合上第2个DNA键时形成一个闭合的环状复合物，扭转了DNA分子构象，从而阻止复制和转录，最终致细胞凋亡。此外，顺铂还作用于RNA，辅助抗肿瘤作用。

顺铂被所有快代谢细胞同等摄取且经肾排泄，产生了剂量限制性毒性，包括:肾毒性、神经毒性、耳毒性和骨髓抑制。化疗前和化疗后大剂量水化可以在某种程度上减少肾毒性。

应用顺铂有一个严重的问题，就是肿瘤细胞耐药性，主要通过3种机制:药物摄入减少和(或)药物外排增加;被胞内的巯基化合物降解和灭活，尤其在谷胱甘肽水平高的细胞中;DNA-顺铂复合物的修复能力或耐受性提高。

1.2 卡铂(carboplatin)

铂类药物的毒性由离去基团的水化难易程度决定，越容易水化的毒性越大。卡铂的离去集团是双羧化物配体，它的水化速率慢，毒性相对小，活性较低，因此卡铂应用剂量可达300 ～450 mg·m-2，高于顺铂的 20 ～120 mg·m-2。它的主要剂量限制性毒性是白细胞减少症、中性粒细胞减少症和血小板减少症。水化后的卡铂和顺铂结构一致，和DNA形成同样的复合物，适用于同类肿瘤。

1.3 奥沙利铂(oxaplatin)

奥沙利铂是第1个可以抵抗顺铂耐药性的铂类药物，它以一个二氨基环己烷取代两个氨基，和DNA形成结构不同的复合物，从而对抗耐药性。尽管它和 DNA键合方式相同，但高疏水性的二氨基环己烷指向DNA凹槽，从而阻止修复蛋白与DNA结合。它的草酸基团也大大降低了不良反应。目前，它被批准和氟尿嘧啶、叶酸联合应用于结直肠癌的辅助治疗和转移性结直肠癌治疗。最近有一些临床试验正致力于扩大它的适应证范围，包括转移性胃癌和胃食管交界腺癌;或与不同的药物合用，如伊立替康和卡培他滨，以提高抗结直肠癌的活性。目前还有一系列临床试验将其应用于胃癌、输卵管和卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、急性髓细胞白血病、惰性淋巴瘤和肝癌，疗效有待最终结果公布。

1.4 奈达铂(nedaplatin)

奈达铂发明于日本，现已在国内上市应用，它是二代铂化合物，水溶性约10倍于顺铂，肾毒性轻于顺铂和卡铂。临床前和临床试验证实，奈达铂的抗肿瘤活性强于卡铂，与顺铂相当［1，2］。自1995年上市以来，它已应用于非小细胞肺癌、小细胞肺癌、食管癌和头颈部肿瘤。奈达铂的常用剂量为100 mg·m-2，剂量限制性毒性是血小板减少症和中性粒细胞减少症。近来一系列Ⅰ期和Ⅱ期临床试验显示了奈达铂联合化疗的良好前景。Kurita H等［3］的研究结果显示，奈达铂和多西他赛联合治疗口腔鳞癌的部分反应率(PR)为33%;Gong Y等［4］研究发现，奈达铂和紫杉醇联合治疗转移性食管癌的完全反应率(CR)可达3%，部分反应率达41%;Oshita F等［5］近期研究表明，奈达铂和伊立替康联合化疗后，吉非替尼靶向治疗非小细胞肺癌的总反应率(OR)为43%。另有临床试验研究了既往接受过氟尿嘧啶和顺铂联合化疗的食管鳞癌和局部晚期鼻咽癌患者，以奈达铂替代顺铂治疗的疗效，结果却显示总生存率无差别［6-8］。尽管如此，奈达铂替代顺铂治疗用于已出现肾损害的患者仍有价值。

1.5 洛铂(lobaplatin)

洛铂是第3代铂类化合物，在德国发明，最初仅在中国上市，它是两种异构体的混合物。洛铂静脉注射或静脉滴注后不会导致脱发、肾、神经或耳毒性，但恶心、呕吐、贫血和白细胞减少较为常见。最常见的剂量限制性毒性是血小板减少症。目前洛铂被批准用于治疗慢性髓细胞白血病、不能手术的转移性乳腺癌和小细胞肺癌。石建华等［9］的研究显示洛铂和长春新碱联合用于治疗晚期非小细胞肺癌，与顺铂和长春新碱联合方案比较，疗效并没有显著提高。马文杰等［10］的研究显示，洛铂和长春新碱联合化疗方案用于治疗晚期乳腺癌患者，有效率为37%，且发生的血液不良反应轻微且可恢复。目前，洛铂、氟尿嘧啶和亚叶酸钙治疗复发或晚期食管癌的Ⅲ期临床试验仍在进行中。

1.6 庚铂(heptaplatin)

庚铂最初仅在韩国上市，它在溶液中有很好的稳定性，没有显著的毒性，且对于顺铂耐药细胞仍有显著效果。庚铂的最大耐受剂量是480 mg·m-2，剂量限制性毒性是肝毒性、肾毒性和骨髓抑制。目前用于治疗胃癌。庚铂与顺铂肾毒性比较研究并未得出明确的结果。Lee WS等［11］的Ⅱ期临床试验将庚铂、氟尿嘧啶和亚叶酸钙联合应用，有效率为38%。Lee KH等［12］的Ⅲ期临床试验比较了庚铂(400 mg·m-2)/氟尿嘧啶方案和顺铂(60 mg·m-2)/氟尿嘧啶方案，结果表明二者生存期相近，分别为 7.3个月和 7.9个月，反应率也相当，分别为34%和36%。庚铂方案的优势在于中性粒细胞减少和呕吐的程度较轻，尿蛋白水平较低。

2 正在进行临床试验的药物

目前有4个药物仍在临床试验阶段，其中有2种即将获批，为satraplatin和picoplatin，这两个药在Ⅲ期临床试验中都表现出了良好的疗效，且口服有效。另外两个药为proLindac和lipoplatin，如果获批，它们将是最先上市的多聚体或脂质体铂类化合物。

2.1 沙铂(satraplatin)

沙铂是口服有效的铂类抗肿瘤药，它能有效地作用于对铂类敏感或耐药的肺、卵巢、宫颈和前列腺肿瘤细胞［13-15］。它迅速从胃肠道黏膜吸收，入血后生成至少6种不同的2价铂化合物，其中最主要的和活性最强的是顺铂。

沙铂的最初给药方案是单天方案，因为饱和吸收和剂量限制性恶心呕吐，导致该方案不再使用;为改善吸收和耐受性，改为5d方案，剂量为 45 ～50 mg·m-2·d-1，剂量限制性毒性是骨髓抑制和恶心。在Ⅱ期临床试验中，既往治疗过和未治疗过的患者分别给予40～45和120 mg·m-2，单药120～140 mg·m-2·d-1连续给药5 d，每3周重复1次用于治疗小细胞肺癌患者，部分反应率为38%［15］。在另一项Ⅰ期临床试验中，8例头颈部鳞癌患者中有7例在接受每周3次沙铂20～30 mg同步放疗后达到完全反应［15，16］。另一Ⅱ期临床试验使用120 mg·m-2沙铂，连续5 d，每4周1次治疗激素抵抗性前列腺癌，部分反应率可达31%［15］。

一项Ⅲ期临床试验比较了沙铂联合泼尼松和安慰剂联合泼尼松治疗950例初始化疗后复发的激素抵抗性前列腺癌患者的效果，结果表明，沙铂能降低40%进展风险，无进展生存期从9.7周提高至11.1周。但是沙铂组并未显示出总生存期获益，并且51%患者既往使用过多西他赛干扰了结果判断［15］。目前沙铂联合多西他赛治疗前列腺癌、联合紫杉醇治疗非小细胞肺癌、联合卡培他滨治疗晚期实体瘤等的各期临床试验仍在进行中，疗效有待进一步验证。

2.2 吡铂(picoplatin)

吡铂(picoplatin)是为对抗谷胱甘肽介导的耐药而设计研发，它的独特构象使其免受亲核基团尤其是巯基的攻击。体外实验证实它作用于顺铂、卡铂和奥沙利铂耐药的细胞仍有效。此外，动物实验还发现比起顺铂和卡铂，picoplatin能显著延迟移植于小鼠体内的人卵巢肿瘤细胞的生长时间。

picoplatin于1997年进入临床试验，最大耐受剂量为150 mg·m-2，剂量限制性毒性主要是中性粒细胞减少症、血小板减少症、恶心和呕吐。在临床Ⅱ期试验中推荐的方案为120 mg·m-2，d1，每21 d 1个周期。picoplatin、氟尿嘧啶和亚叶酸钙合用的4周方案中，picoplatin的最大耐受剂量仍为150 mg·m-2，但是如改为2周方案则最大耐受剂量下降至85 mg·m-2。尽管picoplatin没有神经和肾毒性，但它还是撤出了几项Ⅱ期临床试验，因为研究结果表明它一线和二线治疗晚期非小细胞肺癌、二线治疗小细胞肺癌均无效［17］。目前 picoplatin和氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸联合治疗结肠癌，和多西他赛联合治疗前列腺癌，治疗进展或复发的非小细胞肺癌的临床试验仍在进行中。

2.3 奥沙利铂聚合体(prolindac)

奥沙利铂聚合体(prolindac)是一种纳米聚合体，由奥沙利铂的活性部分结合到HPMA上形成的，提高了对癌细胞的透过能力和停留能力。该聚合体在生理pH值环境下稳定，但含氧量低的肿瘤细胞胞外环境中pH值较低，导致活性部分持续减少。动物实验证实了较奥沙利铂而言，prolindac的生长抑制能力更强，对普通细胞的毒性较低，血药浓度更高更持久，肿瘤内有更多的药物活性部分。

在Ⅰ期临床试验中，晚期实体瘤患者方案为1 h静脉滴注，d1、d8和 d15，每28 d 1个周期。该方案的耐受性很好，没有中性粒细胞减少和其他血液学的毒性，最大耐受剂量是640 mg·m-2。在用止吐药的情况下恶心呕吐均可控。剂量限制性毒性主要是肾功能不全。在一些恶性黑色素瘤和晚期卵巢癌患者中它也被证实有效［18］。

Nowotnik DP等［19］的Ⅰ/Ⅱ期临床试验评价了prolindac单药治疗既往接受过至少2次铂类治疗的晚期卵巢癌患者的效果。由于每周方案会使药物半衰期延长，所以该试验改为每2～3周连续静点2 h方案。结果显示治疗耐受性很好，有临床意义的疾病稳定发生率为42%。该试验结果优于或至少不亚于奥沙利铂的试验结果。所有患者均发生不良反应但都为1～2级的轻微不良反应。它和氟尿嘧啶、吉西他滨、多西他赛、SN-38的联合化疗都显示出了协同作用。目前prolindac还在进行Ⅱ期临床试验。

2.4 顺铂质脂体(lipoplatin)

为了减少顺铂的系统不良反应，在增加剂量的同时提高疗效，研究者们制造出脂质体包裹的顺铂，命名为 lipoplatin。这种纳米脂质体比顺铂更容易穿过细胞膜，同时不易被免疫原识别。由于体液中循环时间长和分子更小，因此有更多的机会进入肿瘤细胞。

Ⅰ期临床试验将其与1 000 mg·m-2吉西他滨联用治疗胰腺癌和非小细胞肺癌，最大耐受剂量分别为100和120 mg·m-2，且静脉滴注未产生肾毒性、耳毒性和神经毒性［20，21］。lipoplatin主要在肿瘤细胞中蓄积，在肿瘤中的浓度比邻近正常组织中的浓度高10～50倍，在结肠癌中甚至达到200倍，在胃癌细胞中浓度最高，提示lipoplatin可能适用于胃癌。

Ravaioli A等［22］的Ⅱ期临床试验研究了 lipoplatin对非小细胞肺癌的治疗效果，但是结果显示19例既往治疗过的患者的部分反应率仅为5%，病情稳定率仅为16%，导致Ⅲ期临床试验不能继续。Mylonakis N 等［23］联合使用 lipoplatin(d1，d8，d15)和吉西他滨(1 000 mg·m-2，d1，d8)方案(lipogem)，结果疾病控制率达71%，而顺铂/吉西他滨对照方案(cisgem)的疾病控制率仅为32%。Kosmas C等［24］在不含鳞癌的非小细胞肺癌Ⅲ期临床试验中同样验证了lipogem方案疗效略优于cisgem方案，同时发现lipogem方案的不良反应包括肾毒性、神经毒性和虚弱均少于cisgem方案。

Koukourakis MI等将lipoplatin、氟尿嘧啶和放疗联合治疗12例局部晚期胃癌患者，几乎无肾毒性和中性粒细胞减少，接受5周期化疗后80%患者的肿瘤消失，该结果支持进一步的相关研究。

3 结论

铂类化合物在抗肿瘤药中属于研发较早，临床应用较成熟的一类药物。自顺铂之后的30年中，只有6个铂类化合物上市，却有14个铂类化合物在临床试验阶段被停止。所有这些铂类药物都有严重的不良反应，这限制了它们的应用剂量，继而也影响疗效。主要是因为这些药物都有着相同的基本化学结构，都有两个氨基配体和一个离去集团。此外，部分还在进行Ⅲ期临床试验的药物，如沙铂和吡铂，到上市还需要较长的一个过程，因为如今申请的指标控制更加严格，不仅要求生存质量的改善，还要求生存率的提高。在过去的10年间，新的小分子铂类化合物已经停止，药物研发转向注重药物运输靶向介质，这些新药在保留传统铂类化合物的活性的同时，在很大程度上减少了药品不良反应，但还需要更多的临床试验确定其带来的临床获益。

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