吉西他滨固定剂量率给药联合奥沙利铂一线治疗晚期胰腺癌临床观察

李长生 张莞萍 薛永飞 任中海

目前手术是唯一可能治愈胰腺癌的治疗手段，但是在诊断时已有80%的患者已无法进行手术根治性治疗［1］。为此，全身化疗就显得十分必要。吉西他滨单药化疗仍是目前转移性胰腺癌的一线标准治疗［2］，但疗效仍不理想。近年的多个临床研究发现以吉西他滨为基础的联合化疗治疗晚期胰腺癌具有较高的临床缓解率，较长的无进展生存时间，而且对一般状况较好的患者有明显的生存优势［3］。为此，我们于2007年1月份至2010年6月份采用吉西他滨联合奥沙利铂治疗晚期胰腺癌26例患者，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 于2007年1月份至2010年6月份共入组26例，其中男19例，女7例。年龄40～71岁，中位62岁。所有病例均有病理学确诊，其中彩超引导下细针穿刺活检确诊11例，剖腹术后病理确诊11例，肝脏转移病灶穿刺活检2例，其他转移病灶确诊2例。所有患者Karnofsky评分≥60分，化疗前均常规进行肝肾功、血常规、心电图、肿瘤标志(CA199、CA129、CA25、CEA 等)检查，无化疗禁忌证，既往未用过其他化疗药物。所有病例在化疗前均已取得患者或家属的同意，并签署化疗知情同意书。

1.2 治疗方法 吉西他滨1000 mg/m2d1、8，以10 mg/m2·min的速度ivgtt，奥沙利铂100 mg/m2d1 ivgtt，21 d一周期。同时给予常规止吐及对症治疗，并告知患者严格避免接触冷的物体及进食冷食、冷饮等，以减轻奥沙利铂的末梢神经毒性。电话方式进行随访观察。

1.3 疗效及不良反应评价标准

1.3.1 疗效评定标准 每2个周期后复查CT(包括腹部、盆腔、胸部)对肿瘤可测量及不可测量病灶进行评估，并在四周后复查进行疗效确认，按照RECIST实体瘤客观疗效评定标准［4］进行评价，分为完全缓解(complete remission，CR)、部分缓解(partia remission，PR)、无变化(no change，NC)和疾病进展(progressive disease，PD)，以CR+PR率合计为有效率(RR)，以PR+CR+SD率合计为疾病控制率(disease control rate DCR)。

1.3.2 生存期 按月记录，以确诊之日到患者死亡或末次随访时间为生存期限，随访截止时间2010年10月1日，随访率100%。疾病进展时间(TTP)为化疗开始至疾病进展时间;中位生存期(median survival time，MST)为当累积生存率为0.5时所对应的生存时间。应用寿命表法进行生存分析。

1.3.3 生活质量 观察化疗前后KPS评分之变化，评分提高10即有意义，判定为生活质量提高。

1.3.4 毒性反应 按照美国NCI化疗药物毒性分级标准［5］进行评估，分为0～Ⅳ度。

2 结果

2.1 近期疗效 26例患者均接受2个周期以上治疗，共化疗116个周期，最多8个周期，最少2个周期。均可评价疗效，按照RECIST疗效评定标准，其中CR 0例，占0%;PR 10例，占38.46%;SD 5例，占 19.23%;PD 11例，占42.3%;客观有效率(PR+CR)为38.46%;临床获益率(PR+CR+SD)为57.69%。

2.2 生存分析-生存期 疾病进展时间(TTP)5.0个月;中位生存期(MST)8.9个月;1年生存率:38.46%。

2.3 生活质量 KPS评分提高18例，占69.23%;无提高3例，占11.5%;下降5例，占19.23%。

2.4 毒副反应 常见不良反应有Ⅰ～Ⅱ度恶心呕吐15例，占(57.7%)，Ⅲ～Ⅳ度 3例，占(11.53%);Ⅰ～Ⅱ度中性粒细胞减少18例，占69.23%，Ⅲ～Ⅳ度5例，占19.23%;Ⅰ～Ⅱ度血小板减少15例，占57.7%，Ⅲ～Ⅳ度3例，占11.5%;Ⅰ～Ⅱ度末梢神经炎7例，占26.92%，Ⅲ ～Ⅳ度2例，占7.7%;其他的腹泻、贫血、脱发、发热等均有发生，且多为1～2度，可耐受。全组无治疗相关死亡病例。

3 讨论

胰腺癌是一种起病隐匿、恶性程度高、预后差、生存期短的肿瘤。近年来其发病率也呈显著上升趋势。流行病学初步调查结果显示，我国胰腺癌发病率近20年增加1～5倍［6］。就诊时多数患者已是局部晚期或已有远处转移，而无法手术根治治疗。这类患者不但生存期短，而且生活质量严重下降，往往伴有重度疼痛、恶心、食欲下降等。为此，探索一种耐受性好、疗效可靠的姑息性治疗方案以减轻患者的痛苦、提高生活质量、延长生存期就显得十分必要。

1983年Andren-Sandber等发表的研究结果证实了氟尿嘧啶(5-FU，fluorourcil)化疗较最佳支持治疗可显著延长患者的生存期，此后在新药不断问世进行的各项研究中，吉西他滨被证实疗效较5-FU又有进一步的提高，从而取代了5-FU的主导地位［7］。因此吉西他滨单药化疗(1000 mg/m2，30 min输注，d1、8、15，28 d一个周期)方案被NCCN专家组推荐为晚期胰腺癌的一线标准治疗方案(Ⅰ类)。但该方案的疗效也并不理想，一年生存率不足20%，临床有效率为 24%［8］。

吉西他滨是一种前体药，必须磷酸化后才能发挥其抗肿瘤活性。临床试验显示，吉西他滨固定剂量率给药可将磷酸化吉西他滨的细胞内浓度最大化［9］。奥沙利铂是第三代铂类抗肿瘤药，为细胞周期非特异性药物，耳、肾毒及消化道反应均较顺铂显著减轻，其突出不良反应为末梢神经毒性，在整个用药期间一定要注意避免接触冷的物体及进食冷食，以避免严重的末梢神经毒性发生。

我们采用该方案治疗26例晚期胰腺癌患者，同样也取得了较好的疗效。客观有效率(PR+CR)为38.46%;临床获益率(PR+CR+SD)为57.69%。疾病进展时间(TTP)5.0个月;中位生存期(MST)8.9个月;1年生存率:38.46%。毒副反应可耐受，常见不良反应为恶心、呕吐、白细胞下降和末梢神经炎，而且多为Ⅰ～Ⅱ度，在可耐受或可控范围内;其他的腹泻、贫血、脱发、发热等均有发生，也多为1～2度，可耐受。全组无治疗相关死亡病例。

因此我们认为，该方案疗效较好，患者依从性好，用药方便，费用相对低廉等特点，值得临床进一步研究。

［1］Li D，Xie K，wolff R，Abbruzzese JL.Pancreatic cancer.Lancet，2004;363:1049-057.

［2］Storniolo AM，Enas NH，Brown CA，et al.An investigational new drug treatment program for patients with gemcitabine:results for over 3000 patients with pancreatic carcinoma.Cancer，1999，85(6):1261-1268.

［3］朱利明.晚期胰腺癌一线联合化疗研究进展.肿瘤学杂志，2010，16(15):404-408.

［4］Therasse P，Arbuck SG，Eisenhauer EA，et al.New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors.JNCI，2000，92:205-216.

［5］孙燕，石远凯.临床肿瘤内科手册.第5版.北京:人民卫生出版社，2007:136-145.

［6］赵玉沛.中国胰腺癌治疗20年的成绩和需研究的问题.外科理论与实践，2007，12:193.

［7］余一祎，刘天舒.晚期胰腺癌姑息性化疗进展.中国癌症杂志，2009，19(8):585-589.

［8］Burris HA 3rd，Moore MJ，Andersen J，et al.Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer:a randomized trial.J Clin Oncol，1997，15:2403-2413.

［9］Grunewald R，Abbruzzese JL，Tarassoff P，Plunkett W.Saturation of 2'-difluorodeoxycytidine 5'-triphosphate accumulation by mononuclear cells during a phase Ⅰ trial of gemcitabine.Cancer Chemother Pharmacol，1991，27:258-262.