加巴喷丁药理作用及临床应用研究进展

李美艺， 谢 娜， 牛敬忠， 杨明峰， 李汶霞综述， 张颜波， 孙保亮审校

加巴喷丁(gabapentin，GBP)，即1-(氨甲基)环己烷乙酸(1-(aminomethyl)cyclohexane acetic acid)，是人工合成氨基酸，分子量为 171.34，系 γ-氨基丁酸(Gamma-aminobutyric acid，GABA)衍生物。1993年、1994年先后于英国和美国上市，用于抗癫痫治疗;2002年经FDA批准，成为带状疱疹后神经痛治疗的一线用药;我国于2003年成功开发该药［1，2］。研究发现GBP与传统抗癫痫药联合应用可以降低癫痫发作频率，且在治疗慢性疼痛，尤其是多种神经病理性疼痛中具有独特优势［3］，现将其药理作用及临床应用综述如下。

1 药物代谢动力学

GBP口服在肠道经载体易化转运吸收，具饱和性，生物利用度随剂量增加而降低，剂量小于600mg时血药浓度与剂量呈线性相关，大于该剂量线性关系消失。剂量为900mg、1200mg、2400mg、3600mg、4800mg 时生物利用度分别 为60%、47%、34%和33%。单次300mg口服2～3.5h后达血浆峰浓度，为2 ～7μg/ml，分布容积约为0.6 ～0.8L/kg，食物对其吸收影响轻微。静脉注射150mg表观分布容积为58±6L。口服后血浆浓度随年龄的增加而升高，随Na+通道经过血脑屏障，结合于大脑皮质、海马和小脑。脑脊液及脑组织浓度分别为稳态血浆浓度的20% ～80%，可广泛分布于全身，胰腺、肝脏分布尤多，半衰期4.8～8.7h，体内无代谢，对肝微粒体酶无影响，血浆蛋白结合率低于3%，与其他药物无相互作用，以原型经肾排泄。肾功能减退时半衰期延长，最长可达43h，老年人及肾功能不全者药量酌减。亦见关于西咪替丁减少其清除率，抗酸药降低其生物利用度及GBP升高苯妥英钠血药浓度的报道［1～5］。

2 药理作用及机制

GBP发挥抑制性作用的信号转导通路尚不明确，一般认为它通过影响神经细胞膜氨基酸转运发挥抑制作用［1］，目前较为公认的机制有:(1)GBP无直接GABA样作用，不影响GABA代谢和摄取，不与其受体结合，目前认为它能增强谷氨酸脱羧酶(glutamate decarboxylase，GAD)活性，使GABA生成增多，其受体激活引起的促Cl-，K+内流及抑Ca2+内流作用增强，导致快相和慢相抑制性突触后电位增加和突触前膜兴奋性氨基酸释放减少，对神经元兴奋性产生抑制效应［2，3，6］。(2)GBP 能影响 N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-adpartate，NMDA)受体，浓度依赖性抑制NMDA受体的活性，减少Ca2+、Na+内流和K+外流，抑制兴奋性突触后电位产生和神经元兴奋性，从而减少高钙电导诱发的神经元异常放电及其所导致的癫痫发作和神经疼痛，其作用可被NMDA受体的甘氨酸结合位点激动剂D-丝氨酸逆转，但尚未发现NMDA受体上有GBP直接结合位点［7，8］。(3)动物实验表明GBP达到一定浓度时锁定于含有 α2-δ1 andα2-δ2蛋白亚型的细胞表面，抑制突触前的电压门控Ca2+通道α2δ亚单位的抗原决定基，缓慢抑制Ca2+电流产生，阻断神经超敏化进程。另外，GBP还可通过抑制P/Q电压依赖性型Ca2+通道，剂量依赖性抑制大鼠新皮质神经元Ca2+内流，减少兴奋性氨基酸谷氨酸和去甲肾上腺素的释放，阻滞信息传递［9，10］。

3 临床应用及评价

3.1 抗癫痫

GBP具有明显抗癫痫作用，主要用于12岁以上耐药性癫痫的添加治疗及不能耐受其他药物的局限性发作，对自动症及部分继发全身性发作有显效，可使25%耐药性癫痫患者发作减少50%，对强直阵挛性发作亦有效，对光敏性、肌阵挛性发作无效，对失神发作无效，甚至可加重发作。小剂量有镇静作用，并可改善精神运动性功能。成人始量为300mg/d，睡前服，5～10d增至900～1800mg/d，分3次口服，儿童可按100mg/(kg×d)应用，肾功能低下者宜减量。推荐日剂量为900～1800mg/d，最大剂量不宜超过4800mg/d。临床试验表明，作为附加治疗4w有效率达64.3% ～89.4%，治疗3个月，减少癫痫发作率18% ～28%，维持治疗2～5年20%～50%患者癫痫发作率降低50%以上，少数治愈。GBP单药治疗青少年不完全性癫痫的研究发现，口服GBP治疗6个月，使52名患者癫痫发作频率降低50%，证明GBP在治疗青少年不完全性癫痫效果显著，耐受性良好［1，2，11］。

3.2 神经病理性疼痛

国际疼痛研究会(International Assocaition For The Study Pain，IASP)将神经源性疼痛(neurogenic pain)定义为周围或中枢神经系统原发性或继发性损害或功能障碍及短暂紊乱引起的疼痛。2002年GBP获准以神经病理性疼痛治疗药物面世并在该领域广泛应用。

3.2.1 带状疱疹后神经痛 带状疱疹后神经痛(postherpetic neuralgia，PHN)是带状疱疹最严重的并发症，为皮疹治愈3个月后遗留长期持续性疼痛。10%以上带状疱疹患者并发PHN，50岁以上为15% ～70%，60岁以上高达50% ～75%。一般止痛药无效，三环类抗抑郁药、交感神经阻断药效果亦有限。Rowbotham等研究发现，服用GBP3600mg/d，持续服用8d，可显著降低PHN患者的痛觉模拟评分(visual analogue scale，VAS)，有效缓解患者情绪变化，显著改善患者生活质量［3，12］。张志峰等认为900mg～1800mg/d的GBP与阿片类药物合用2w能有效减轻阿片类药物单独或与其他止痛药合用无法控制的PHN，并减少阿片类药物的用量，但单独应用GBP仍无法良好控制疼痛［13］。

3.2.2 三叉神经痛 三叉神经痛(trigmina neuralgia)是指三叉神经分布区内反复发作的、短暂的、剧烈疼痛。研究证实GBP第1天100mg，tid，第2天200mg，tid，第3天开始维持剂量300mg，tid，如疼痛缓解不明显可每间隔3～5d增加300mg，直至疼痛缓解，最大剂量2400mg/d。以最小有效剂量维持治疗，平均剂量为900～1200mg/d。疗程4 w，治疗前 VAS 为 76.00 ±11.37，1w 后为 46.17 ±1.86，4w 后为15.5±1.14，说明GBP能显著降低治疗后患者的 VAS，另有研究显示单用GBP或卡马西平治疗原发性三叉神经痛，二者疗效相当且GBP安全性优于卡马西平［3，14］。

3.2.3 偏头痛 基础研究显示GBP能降低皮质扩散性抑制(cortical spreading depression，CSD)易感性，而CSD是目前较为公认的先兆型偏头痛发病机制［15］。Vukovi等给予67例不能耐受其他预防性药物的偏头痛患者GBP，300～600mg，tid，平均疗程7.2个月，结果患者每4w的偏头痛发作时间由 15.8d 降至 8.6d，减少 7.2d/4w(P=0.001);疼痛程度:14例(26.9%)减少 25%，29例(55.7%)减少 50%，3例(5.7%)减少75%，6例(11.5%)无改善;急性止痛药用量 明 显 减 少 (P=0.001)［16］。 葛 林 通 等 发 现 口 服GBP200mg，bid 4w，能有效降低偏头痛的发作次数、疼痛程度及疼痛持续时间，而不良反应轻微，安生性较高，目前GBP为偏头痛二线用药，它对集束样头痛亦有缓解作用［17］。

3.2.4 其他神经病理性疼痛 糖尿病外周神经痛(Diabetic peripheral neuropathy pain，DPN)在糖尿病患者中的患病率为15% ～50%，GBP能减轻其疼痛程度，剂量从300mg，qd，渐增至900mg，tid，副作用小，疗效优于卡马西平，与阿米替林无差别［18］。多发性硬化症(multiple sclerosis，MS)患者可伴发后眼痛、突发性电击样肢体痛、异常性肢体痛、肢体强直痉挛痛和背痛等。研究发现GBP对卡马西平无效或不能耐受的多发性硬化疼痛具有良好的治疗效果［19］。Anton等研究证实口服GBP600mg/d～1800mg/d，疗程3w，能中度缓解复杂局部疼痛综合征(complex regional pain syndrome，CRPS)疼痛程度和感觉缺陷［20］。GBP还在治疗肿瘤性神经痛、失眠、不安腿综合征、肌张力障碍、舌咽神经痛、脊髓损伤后强直痉挛状态等特发性慢性疾病中取得确切疗效。另有回顾性研究GBP和美金刚联合治疗先天或后天性眼球震颤的报道［2，16～20］。

3.3 围手术期疼痛

术后疼痛为组织损伤引起的伤害性疼痛，伴炎症痛、神经病理性疼痛和内脏痛。目前围术期镇痛主要指阿片类药物和非甾体类抗炎药物的联合应用，其副作用明显，而GBP良好在具有抗痛觉异常和抗痛觉过敏特性同时，副作用小，目前已将其应用于术后镇痛。多项研究发现围术期使用GBP，患者术后4h及24hVAS明显降低且阿片类药量显著减少。

3.3.1 子宫切除术 Turan等经腹子宫切除术前lh及术后1、2d的9:00给予GBP1200mg或罗非昔布50mg，术后GBP组较罗非昔布组静息和运动VAS均降低，且GBP组自控镇痛(patient-controlled analgesia，PCA)吗啡用量减少［21］。Dierking术前1h给予患者口服GBP1200mg，间隔8h和16h分别给予口服800mg，术后疼痛程度与对照组相当，但能减少经腹子宫切除术后24h PCA吗啡用量约32%［22］。经阴道子宫切除术麻醉前2.5h单次口服GBP1200mg或奥沙西泮(oxazapam)15mg，结果GBP治疗组术后2h内静止疼痛及最差疼痛评分均低于奥沙西泮组，且术后20hPCA芬太尼用量减少40%，恶心和呕吐发生率也明显降低，但奥沙西泮术前抗焦虑的效果优于GBP［23］。与术中应用氯胺酮(ketamine)或术前口服安慰剂相比，子宫切除术前服用GBP1200mg能显著降低术中切开痛、术后急性期和术后1、3、6个月后的相关性疼痛评分，术中应用氯胺酮及术前服用GBP分别减少术后吗啡用量35% 和42%，故认为GBP对术后6各月的慢性疼痛亦有控制效果［24］。

3.3.2 胆囊切除术 Pandey将306例腹腔镜下胆囊切除(LC)患者分为实验组和对照组，术前2h分别给予GBP300mg或曲马多100mg单次口服，结果术后24h内除前6h外所有时间点GBP组较曲马多组VAS降低，与曲马多组相比GBP组PCA芬太尼用量减少37%［25］。国内LC手术亦有相似发现，且术后初次使用哌替啶的时间长于对照组(P＜0.01)，治疗组术后24h哌替啶使用总量小于对照组(P＜0.01)，两组的不良反应无显著差异。术前 1h给予GBP600mg能降低术后恶心呕吐，且观察到血浆P物质水平降低，推测该作用与抑制P物质合成及分泌有关［26］。

3.3.3 乳腺癌根治术 Driks等在乳腺癌根治术前1h予患者口服GBP1200mg，能减少术后4h吗啡用量50%。Jesper等在相同手术后给予GBP1200mg，qd，可显著降术患者术后吗啡用量和活动性疼痛，且无明显的副作用［27］。而Fassoulak等在相同手术患者采用分3次口服GBP(400mg/次)，结果术后疼痛评分及吗啡PCA用量两组均无显著差异，分析与GBP剂量小及该手术后疼痛程度轻有关［28］。

3.3.4 其他手术 此外在腰椎间盘切除术前lh、甲状腺手术前2h、胃癌根治术前2.5h单次口服GBP1200mg，均能降低术后多时间点VAS和镇痛药用量。下肢矫形手术前2h、全膝关节成形术后给予GBP300～900mg/d能减少术后疼痛及吗啡用量，且促进术后功能恢复［21～29］。Kuhnle等研究发现屈光性角膜切除术前2d至术后4d服用GBP300mg，tid，对术后平均及最大疼痛程度影响与安慰剂无差别，且增加术后1d的羟考酮用量［30］。

4 不良反应与防治

81.4 %的患者服用GBP后至少有一种不良反应，最常见的不良反应为嗜睡(24.4%)、头晕(20.3%)、共济失调(17.4%)、疲劳(14.7%)眼球震颤与震颤(15%)、头痛(15.2%)、复视(10.7%)、恶心呕吐(9.3%)、鼻炎(8.7%)。少见遗忘、忧郁、易激动和精神改变。罕见副反应有粒细胞减少症，今年有血管炎、过敏反应、下肢烧灼样疼痛、轻度躁狂、焦虑、儿童学习困难和注意力缺血、舞蹈样手足徐动、致癫痫恶化(尤肌阵挛性和失神发作)的报告。副反应以14d内多见，中枢神经系统副反应在治疗前3d即出现，程度轻、历时短，平均持续14d，继续服药可缓解;因严重不良反应而终止治疗者约7%，其中药疹0.54%，白细胞减少0.19%(＜3000/mm3)，血尿素氮增加0.09%，心电图改变0.04%，无肝功能改变报告。65岁以上患者与年轻病例相比不良反应类别无差别。亦见关于GBP致儿童行为异常的报道［1～3，11］。动物实验表明GBP有轻微致畸可能，不引起基因突变。过量症状为严重腹泻、复视、头痛、嗜睡、口齿不清，甚至死亡。GBP慎用于失神发作、糖尿病、过敏者、肾功能减退者、老年人、儿童、妊娠及哺乳期女性，禁用于急性胰腺炎患者。如换药或停药应逐渐减量，至少在1w内逐步进行。最好不与抗酸药合用，服用抗酸药2h后才能服用。有假性蛋白尿和白细胞减少［1，2］。

GBP以新型抗惊厥药被开发，其抗癫痫疗效确切，除此之外，该药的抗痛觉过敏(antihyperalgesic)和抗痛觉超敏(antiallodynic)作用日益受到关注，并广泛应用于神经病理性疼痛、炎症性痛觉过敏及围手术期镇痛治疗中。与三环类抗抑郁药、阿片类药物及其他抗癫痫药相比，GBP具有治疗效果优良，耐受性好，不良反应轻微，对其他药物代谢影响小等特点，现已成为治疗多种神经痛的一线药物。随着研究进一步深入，GBP作用机制更加明了，它在疼痛治疗领域的应用前景将更加广阔。

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