线粒体神经胃肠型脑肌病

许二赫， 张弥兰综述， 董会卿审校

线粒体神经胃肠型脑肌病(Mitochondrial Neurogastrointestinal Encephalopathy Disease，MNGIE)是一种特殊类型的线粒体肌病，又被称为“多发性神经病伴眼肌麻痹、白质脑病、假性肠梗阻(polyneuropathy ophthalmoplegia leukoencephalopathy and intestinal pseudo-obstruction，POLIP)”，“眼部及胃肠肌营养不良(oculogastrointestinal muscular dystrophy，OGIMD)”，“线粒体脑肌病伴多发周围神经病、眼肌麻痹和假性肠梗阻(mitochondrial myopathy with sensorimotor polyneuropathy，ophthalmoplegia， and pseudo-obstruction，MEPOP)”，MNGIE是最常见的缩写名称。临床上常以胃肠功能紊乱如腹痛、腹泻起病，伴有眼肌麻痹、听力丧失、周围神经病及白质脑病为特点的一种代谢性疾病，60%的患者发病年龄小于20岁，一般经神经肌肉活检及基因检测明确诊断。MNGIE发病罕见，具体发病率不详，1976年，由Okamura及其团队报道了首例22岁男性合并腹泻、感音性耳聋、肌痛及肝脏病变的先天性线粒体肌病［1］，自此，共有来自65个家庭，94例患者报道［2～6］，分布于欧洲、北美及亚洲各处，而国内报道较少，现将该病的发病机制、临床特点及治疗进展等内容综述如下。

1 发病机制

TYMP基因(thymidine phosphorylase gene)MNGIE是常染色体隐性遗传病，其致病基因为位于染色体22q13.32 TYMP基因，该基因共含10个外显子，其开放阅读框架自外显子2 到10，长度超过 4.3kb［7］，编码 482 个氨基酸的脱氧胸腺嘧啶核苷磷酸化酶(thymidine phosphorylase，TP)。目前已经发现MNGIE患者TYMP基因55个不同突变，包括第2～10外显子的37个错义突变、5个缺失、3个单核苷酸插入及1个重复突变，及9种内含子9种拼接突变［2～7］。

TYMP基因，以往称之PDECGF基因(platelet-derived endothelial cell growth factor gene，PDECGF gene)，即血小板依赖性内皮细胞生长因子基因。由Ishikawa等人［8］于1989年首次发现并命名，认为其编码产物为血小板内长约45kD的单个多肽链，高度选择性的作用于血管内皮细胞，促进血管的生长。Nishino等［7］对12例MNGIE患者进行基因测定，发现TYMP基因10种不同的纯合子或是杂合子突变，MNGIE患者TP酶活性低于对照组的5%，Hirano等［9］测得MNGIE患者其TP酶活性为正常对照组的1.5%，无症状的携带者为35%，从而提示TYMP基因的缺失功能性的突变是MNGIE发病的主要原因。

TP为同质二聚体，催化脱氧胸腺嘧啶核苷(dThd)及脱氧尿嘧啶核苷(dUrd)磷酸化生成胸腺嘧啶及尿嘧啶，对嘧啶的代谢尤为重要。TYMP基因突变导致TP酶的活性基本丧失，出现胸腺嘧啶及尿嘧啶的不足以及所催化的底物dThd及dUrd的显著增加，超过正常人及携带者的100倍以上。与核DNA不同的是，线粒体DNA在一生中不断复制，而且其合成主要靠dThd及dUrd的磷酸化的旁路补救途径而不是重新合成途径。在细胞静止期，MNGIE患者细胞内堆积了大量的dThd及dUrd，使得线粒体核苷库处于不平衡状态，而导致了mtDNA的复制紊乱，出现丢失、多片段缺失及点突变。而在细胞分裂期，核DNA合成dThd及dUrd的三磷酸根主要来源于小分子物质的重新合成，不依赖与TP酶的活性，故核DNA的复制不受影响。所检MNGIE患者受累组织均是细胞静止期，有力的证实了这一观点［2］。

Matsukawa等［10］发现 PDECGF(TYMP)基因广泛存在于人体组织中，消化系统、脑组织、周围神经、自主神经、脾、膀胱及肺的含量较高，而肌肉、肾脏、胆囊、大动脉及脂肪组织含量极少，与此相应的是，不同组织中mtDNA的小段及长段缺失有所差异，高选择性的mtDNA的异常改变与MNGIE的临床症状相一致，即胃肠、周围神经及脑部症状明显。在MNGIE患者血液、尿液及全身各组织中可以见到dThd及dUrd的异常蓄积，以此带来的毒性作用可累及较少甚至无TYMP基因分布的组织，如骨骼肌［2］。清除堆积的脱氧核苷如肾脏透析，可带来明显的短暂的好转［7］。

2 临床表现

MNGIE患者临床表现复杂多样，婴儿至老年人均可发病，20岁之前起病者占60%，首发症状为胃肠道症状占45%～67%，眼外肌麻痹占13% ～26%，与胃肠道症状同时出现占4%，周围神经病占8% ～13%。其它少见症状以恶病质起病占4% ～10%，听力障碍起病占4% ～10%［11］。其临床特点为:

2.1 胃肠运动障碍及恶病质

所有的MNGIE患者均出现胃肠道症状，主要由神经肌肉及自主功能障碍所致，症状缓慢进展，从喉到小肠均可受影响，症状表现为厌腻、恶心、吞咽困难、胃食管反流、餐后呕吐、腹胀、阵发性腹痛、腹泻，假性肠梗阻及胃轻瘫等。少数患者可合并严重的肝病。MNGIE患者体型消瘦，肌容积减少，平均体重下降15kg，少数患者身材矮小［12］。

2.2 眼肌麻痹

大部分的患者合并眼睑下垂，眼球活动受限，症状缓慢进展且常不合并复视，可能患者本人并未意识到，而由家属发现。少数患者合并视网膜色素变性及视神经萎缩［13］。

2.3 周围神经病

见于所有的MNGIE患者，主要表现为轻度的肢体无力及手套、袜套样感觉异常，如麻木、针刺感等，下肢常重于上肢，偶可见到单侧或双侧的足下垂、爪型手等。

2.4 白质脑病

多数患者明显的白质脑病而症状轻微，常表现为视空间能力、注意力、抽象能力及灵活性轻度受损，少见全面性智力发育迟滞及痴呆［14］。

2.5 其它系统症状

贫血、早期感音性耳聋、身材矮小、自主神经紊乱(如直立性低血压)、膀胱功能障碍等。

3 诊断

目前的诊断标准常包括以下几项:(1)严重的胃肠运动障碍;(2)恶病质;(3)眼外肌麻痹;(4)周围神经损害(常为混合型);(5)无症状的广泛脑白质病变，头部MRI检查T2及FLAIR相弥漫脑白质改变，有些可累及胼胝体。

特征性实验室证据:直接证据包括(1)血液中dThd＞3?mol/L，dUrd ＞5?mol/L［15］;(2)白细胞中 TP 酶活性低于对照组的8%;(3)基因检测发现TYMP基因突变。间接证据包括(1)肌肉活检发现破碎红纤维及单个或多个氧化磷酸化酶复合体缺陷支持线粒体疾病;(2)任意组织中检测到后天获得性线粒体mtDNA突变;(3)任意组织中检测到与核DNA相关的mtDNA的耗竭;(4)一些提示代谢异常的指标如尿液中dThd及dUrd浓度升高;(5)尸检发现所有组织中核苷类物质增多［16］。

其他可出现的实验室结果:血液中乳酸、丙酮酸升高，脑脊液蛋白升高常＞60mg/dL，乳酸可有升高;部分患者心电图可出现束支传导阻滞，心脏彩超见心室肥大。腹部B超及胃镜可见胃下垂、胃肠憩室、脂肪肝等，胃肠动力学检查见小肠蠕动缓慢，胃排空延迟;神经电生理检查提示周围神经脱髓鞘改变，部分合并轴索损伤，神经活检可见到髓鞘的脱失及再生。

4 鉴别诊断

4.1 MNGIE型mtDNA缺失综合征

mtDNA缺失综合征是由于至少9种基因突变导致mtDNA缺失而出现发育不良、癫痫、共济失调、肌无力及周围神经受损等一系列症候群，其中线粒体DNA缺失综合征1(Mitochondrial DNA depletion syndrome-1，MTDPS1)由于POLG基因突变所致，表现为严重的消化道症状、周围神经改变、眼外肌麻痹肌张力减低等，仅从症状上难以与MNGIE区别，又称之为MNGIE型mtDNA缺失综合征，由于γ-聚合酶突变所致，故通过TP活性、dThd及dUrd的含量及基因检测可鉴别［17］。

4.2 消化系统疾病

MNGIE患者因合并严重的胃肠道症状，应与神经性厌食症、假性肠梗阻、脂肪泻、炎性肠病等消化道疾病相鉴别，部分MNGIE患者因急性腹痛而误诊为上肠系膜动脉综合征。

4.3 慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病(chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy，CIDP)

MNGIE患者快速进展性的周围神经脱髓鞘改变，尤其作为首发症状时，应与CIDP鉴别，Bedlack等［18］总结了5例曾误诊为CIDP的MNGIE患者，认为MNGIE患者近端无力较CIDP更少见，CIDP患者罕见合并乳酸血症、恶病质、胃肠道症状。

4.4 白质脑病

MNGIE患者的脑白质变性须与其他脑白质病相鉴别，如异染性脑白质营养不良、X-连锁肾上腺性脑白质营养不良、伴有中枢髓鞘化低下的儿童期共济失调、Krabbe病、Alexander病等。

5 治疗

一般治疗建议避免极冷极热环境，避免过度的锻炼，避免服用影响线粒体功能的药物如丙戊酸盐、苯妥英钠、氯霉素、四环素及其他的抗精神病类药物［13］。

5.1 支持疗法

胃肠功能症状较重的患者早期注意吞咽功能的保护及防误吸。剧烈腹痛的患者可采取布比卡因内脏神经阻滞疗法，抑制痛觉传入纤维可有效缓解疼痛，此外，降低交感神经传出纤维的活性可促进胃肠的蠕动，减轻腹部症状［19］。营养支持包括静脉输注、经皮胃造瘘及肠外营养等，应注意防感染及其他并发症。

5.2 酶替代疗法

由于体内dThd及dUrd的异常堆积的毒性作用，Nishino及Hirano等［2，7］早期尝试采用血液透析法，的确明显降低了血浆中dThd及dUrd的含量，然而很快，数小时后血浆中脱氧核苷又恢复至透析前水平。血小板中富含活性TP酶，Lara等［20］根据患者的TP酶活性及dThd及dUrd含量，输入相应的外源性血小板，然而由于这些血小板的半衰期较短，注定了只能短暂性的减少体内蓄积的脱氧核苷类物质。De Vocht等［21］成功研制出携带活性TP酶的多聚酶复合物纳米粒，在体外试管内37℃的环境下性质稳定，但尚未用于MNGIE患者。

5.3 基因疗法

2006年，Hirano等［22］曾尝试用异体基因干细胞移植，将携带TP酶的干细胞导入患者体内，却导致了移植物的强烈排斥反应及dThd及dUrd的极度紊乱。为了测试基因疗法的可行性，他们提取2例MNGIE患者体内缺乏TP酶活性的类淋巴细胞，注入健康人的TYMP基因DNA序列，获得高TP酶活性。将此复合基因导入到Tymp/Upp1基因敲除小鼠体内，观察到转基因小鼠外周血TP酶活性升高，而且明显减少了核苷类物质的沉积［23］。鉴于9例MNGIE患者因参照不同的基因治疗流程，获得了参差不齐的效果，一项共识已经形成，同意并规范了异体干细胞移植治疗MNGIE患者的方案［24］。

目前本病预后较差，患者平均生存年龄37.6岁，相信在最近几年内，酶的替代疗法及基因疗法能有所突破，给患者的愈后带来曙光。

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