我国制药企业非专利药开发的策略探讨

2011-02-09刘娟，董丽

中国药业 2011年16期

刘娟，董丽

(沈阳药科大学工商管理学院，辽宁沈阳 110016)

2010年10月27日，由国家生物技术发展中心承办的“第十四届北京国际生物医药产业发展论坛——全球非专利药趋势与机会研讨会”在北京国际饭店会议中心举行，可见非专利药的开发在国内已经受到了重视。笔者从非专利药开发这一重要环节出发，分析国内制药企业在该环节中存在的不足之处及其应对方法，旨在为国内制药企业开发非专利药提供参考。

1 相关概念

非专利药就是基本物质专利保护过期的药品，它是相对于原创专利药而言的。有人使用“多来源药品”(multisource drugs)这个术语来概括所有基于不再受专利保护的同一活性成分的药物产品[1]。其中基本物质专利保护过期一般是指药物中活性成分的化合物专利或组合物专利已过保护期(包含从未受保护的情形)，而不排除围绕该药物的化合物晶型、制备方法和制剂等从属专利尚在保护期内。因此，非专利药开发在许多情况下不是对原创专利药的简单复制，它需要突破相关专利技术壁垒甚至在原专利基础上进行创新。以辉瑞公司的阿托伐他汀钙片为例，该药已在我国失去了药品行政保护，成为我国非专利药的一部分，然而作为阿托伐他汀钙重要从属专利之一的化合物晶型专利还处于专利保护阶段，国内制药企业在该药物的开发过程中须绕开相关化合物晶型专利，形成阿托伐他汀钙新晶型或无定型，从某种意义上来说，这也是一个创新的过程。

2 必要性

近年来，国际非专利药市场成长迅速，其主要原因是：人们对医疗保健的需求日益增加，医疗保健开支的高涨成为各国政府不容回避的问题，而鼓励非专利药的开发和临床应用逐渐成为政府控制医疗成本的一个重要方式；新化合物发现的难度加大，新药审批也更趋严格，全球新药上市数量进入持续低迷的状态，而转向开发技术难度较低、投资风险较小、研制周期较短的非专利药已经成为众多制药企业的战略选择；全球大量药品尤其是畅销药品的专利到期，也是非专利药市场蓬勃发展的重要原因。作为非专利药消费大国，我国非专利药市场容量也在上述非专利药供需双方的推动下持续扩张。无论对我国外向型制药企业还是内向型制药企业来说，这都是不容错过的市场机会。

原创能力低下的国内制药企业要在潜力巨大的非专利药市场上站稳脚跟并获得长足的发展，非专利药的开发显然是不容忽视的。然而，国内制药企业在非专利药开发方面还存在诸多问题，如何在有效开发非专利药的基础上抢滩这片市场，值得思考。

3 存在的主要问题

3.1 专利运用能力不强

由于非专利药开发是对原创专利药的模仿或创新，善于利用他人研究成果就成为我国制药企业开发非专利药的捷径。在经历与跨国制药巨头之间的专利纠纷后，虽然我国制药企业的专利意识逐渐增强，但在如何利用他人专利以及规避专利侵权的方法和技巧上还显得很稚嫩。许多国内制药企业还没有投入一定的时间和精力去跟踪并利用大量的专利信息，对专利分析的能力也有所欠缺，当欲增加公司的产品线时，往往从相关技术转让单位购买药品信息及制备工艺等资料，而不注重公开比较充分的专利文献。

3.2 项目前期研究少

较原创专利药而言，非专利药的开发难度大大降低，但这并不意味着轻而易举，它涉及到专利分析、市场评估、工艺研究、产品设计等方方面面。就拿非专利药的选题立项来说，专利到期药品作为全球非专利药市场上的最主要供给来源便成了研究重点，然而面对每年大量失去或即将失去专利保护的药品，如何选择最合适的非专利药项目进行开发以减少风险，就是国内制药企业在开发非专利药过程中首先要解决的问题。从目前来看，国内制药企业在选择非专利药项目时很难做到面面俱到，或者单从解决一方面的技术问题的层面来考虑，或者盲目求新，甚至是跟风开发，这往往导致后继项目无力。

3.3 开发技术落后，制剂水平不高

虽然国外一些专利药的基本物质专利在我国早已过期，但国内制药企业苦于工艺、晶型转变等技术落后而无法攻克某些技术壁垒较高的从属专利，导致某些非专利药在国内仅由少数几家企业生产，甚至没有企业生产。而且由于开发能力落后，国内多集中于低端非专利药的开发，无序竞争严重。制剂的附加值一般高于原料药，对制剂进行研究和改进也是非专利药抢占市场的重要战略。根据2010年1至8月的进出口数据显示，我国西药进口总额(约316.77亿美元)远远大于出口总额(84.29亿美元)[2]，这从一定程度上说明了我国的制剂水平还不高。在制剂改进方面，我国新型药物制剂的研究起步较晚，和原料药相比与国际市场上的差距更大，一些新制剂技术尚局限于实验室小试阶段。由此可见，提高制剂水平并将新剂型运用于工业化生产，也是我国制药企业急需解决的问题之一。

3.4 缺乏对开发合作单位的风险管理能力

由于开发及创新能力低下，或者很难在整个开发环节做全做透，我国许多制药企业除了将整个或部分开发环节外包出去外，还采取了与其他单位共同开发的方式，或直接从相关技术转让单位获得技术授权。当企业将开发工作由内部转向外部时，也伴随着人为风险控制难度加大。以非专利药开发项目外包为例，如何选择和管理外包方以降低外包风险是发包企业无法绕开的难题，国内制药企业因风险管理能力不足而导致项目合同提前中止、开发工作无法继续进行的例子屡见不鲜。

4 对策

4.1 把握药品专利信息，提高分析和运用专利的能力

具体措施包括：第一，收集并跟踪药品专利信息，了解相关药品专利在目标地域的法律状态及到期期限，以避免日后的专利侵权纠纷；同时也可以提前做好非专利药的开发及创新工作，力争在原创专利药到期后迅速将自己的产品推向目标市场。第二，组织人员进行专利分析方法的理论学习，并引导其将理论知识运用到具体的药品专利分析中，通过专利分析获取丰富的关于目标药品开发的专利情报；同时摸索出目标药品在目标领域的专利技术分布规律和特点，有效地指导企业进行非专利药的开发。第三，仔细分析研究专利文献，初步判断绕开相关专利壁垒的可能性，掌握一定的非专利药开发技术，并在原专利的基础上进行创新。对于专利分析能力薄弱的企业，可将这部分工作委托出去。

4.2 重视非专利药开发前研究，尽量降低开发风险

非专利药开发前的研究工作是复杂而又必要的，它在一定程度上决定了该项目的成败。开发非专利的价值最终需要在市场得以体现，所以非专利药的市场前景就成为企业首先考虑的问题。为了降低市场风险，可由企业的市场部门、研发部门以及外部医药信息机构共同开展市场调研。目前，非专利药在印度、巴西、俄罗斯、土耳其、中国等新兴市场上增长势头强劲，我国制药企业可根据这些市场的特点和需求拓展非专利药开发业务。另外，在非专利药的开发过程中，不同程度地存在着来自专利药商或其他非专利药商的潜在阻挠，因此对专利的分析工作也是必不可少的。其实，非专利药开发的前期研究内容还很多，包括相关技术的可行性判断、开发周期的估算以及成本－收益的评估等。为了保证非专利药开发工作顺利开展，我国制药企业要充分利用好内外资源。

4.3 建立非专利药战略联盟，加强协作沟通，提高研发水平

非专利药的开发不是孤立进行的，制药企业要获得初始原料、中间体尤其是关键中间体或原料，可考虑建立战略联盟，争取与上游的合作伙伴建立协作关系。有些原料药的供货渠道是被垄断了的，企业无法与之互利平等协作时，需要对相关非专利药开发项目进行慎重考虑。为了弥补自身在非专利药开发环节上的不足，加强与其他单位的协作或将相应开发业务外包出去将成为我国制药企业提高研发水平的捷径。但在看到协作开发的各种优势时，也要认识到与协作方之间存在的潜在风险，从选择协作方、拟订合同到实施合同等过程都需要强化风险管理意识，保持与协作方的沟通交流，以规避或减少协作风险。

在制剂开发方面，国内相关制药企业可有针对性地制订制剂发展战略，加强与高等院校、科研机构的合作，将制剂的实验室研究早日转化为工业化生产；同时也要密切关注新型制剂专利到期的药品，为有效的项目开发及创新早作准备。对于一些大型制药企业，可将发展目标设定为从原料药优势向制剂优势转变，不断提升非专利药的市场价值。

4.4 注重生物非专利药的开发研究

随着新化学药品的开发进入疲软期，国际大型专利药企业纷纷把目光转移到了生物药的开发上，对一些生物技术公司的并购活动也此起彼伏，而由此也带来了大量专利到期或即将到期的生物药品。近年来，全球生物非专利药申报增长迅速，成为非专利药市场上新的增长点。国际大型非专利药企业正在积极推动生物非专利药相关法规的建立和完善，以简化申报程序。我国制药企业也应当有所作为，在努力为自己营造良好外部环境的同时，加大对生物非专利药的开发投入。

4.5 学习优秀非专利药企业的开发策略

作为优秀非专利药企业的典型代表，以色列梯瓦、印度南星、瑞迪博士等公司屡屡向品牌药品发起专利挑战，这背后的技术综合实力不容小觑。国内制药企业在加大创新力度的同时，也要善于借鉴优秀非专利药企业的开发经验，尽可能拓展非专利药开发思路。另外，像国内的海正、华海、仙琚等制药公司在这几年中迅速崛起，其关于非专利药的开发策略也值得其他企业学习和借鉴。