口服别嘌醇引起重症多形性红斑1例

沈飞云

（江西省湖口人民医院药剂科，江西 湖口 332500）

1 病例

患者，男，70岁，因全身皮疹伴发热1天，于2009年9月29日来本院就诊。患者于3天前足跟疼痛，自认为“痛风”所致，自行口服别嘌醇片0.5 g，tid。第二天中午饮红酒二两，当时无任何反应。次日，患者出现发热、咽喉部疼痛、视物模糊，在当地诊所静脉注射头孢硫脒2 g抗炎治疗，当天晚上，患者出现双上肢散在红斑，随即扩散至面部及全身，病变部位灼热、瘙痒，并伴面部水肿，尤以颜面部和躯干明显。患者既往身体健康，无药物及食物过敏史。入院查体：体温（T）38.8℃，心率（HR）96次 /min，呼吸（R）20次 /min，血压（BP）150/70 mmHg。神志清，精神欠佳，巩膜无黄染，全身浅表淋巴结无肿大，心、肺、腹未见异常。四肢、躯干、头面部见散在、大小不等、形态各异的对称性红斑，红斑为鲜红色，相近的红斑相互重叠，皮肤表面可见散在性水疱疹，但表面未见溃烂和明显脱屑，无脓性分泌物；面部水肿，口腔黏膜及口唇表面糜烂，表面有少量脓性分泌物、膜状物及皲裂出血，双眼睑水肿明显、潮红。实验室检查：白细胞计数（WBC）12.39×109/L，血小板计数（PLT）71×109/L，嗜中性粒细胞比例（N%）85.9%，尿酸 160.1 μmol/L，尿常规：蛋白质 ++，血沉 25 mm/h，胸部X线检查：心、肺未见未常。诊断：重症多形性红斑。给予5%葡萄糖 500 mL＋氢化可的松 600 mg，ivgtt，bid抗炎；0.9%氯化钠 250mL＋泮托拉唑 80 mg，ivgtt，qd保护胃黏膜；5%葡萄糖 250mL＋阿奇霉素 0.5 g，ivgtt，qd抗感染；阿法骨化醇软胶囊口服，0.25 μg/d预防骨质疏松；局部外用硼酸。5天后红斑处渗出物减少，面部、口腔黏膜水肿减轻，口腔溃疡减轻，咽部疼痛、瘙痒等症状缓解，氢化可的松逐渐减量，继续治疗12 d后皮疹逐渐消褪，无新的水疱生成，患处留明显色素沉着，眼部、会阴部溃疡已基本痊愈。口腔病变持续至3周后消退。

2 讨论

患者皮疹发生前口服了别嘌醇、饮酒、静脉注射头孢硫脒，经文献查询饮酒、注射头孢硫脒没有引起重症多形性红斑的报道，且患者之前曾多次注射过头孢硫脒和饮酒，未出现过类似症状。患者服用别嘌醇3天后出现皮疹，据文献[1]报道：口服别嘌醇皮疹发生的时间不尽相同，短则用药后1～3天，长者数月后才出现，平均潜伏期为25.8天。该患者多形性红斑的发生与别嘌醇的使用具有时间相关性。且停用别嘌醇后，经激素、抗感染、支持疗法、皮损对症处理等治疗，患者病情逐渐恢复正常。因此考虑重症多形性红斑系别嘌醇片引起。

别嘌醇片为黄嘌呤氧化酸抑制剂，是目前唯一能抑制尿酸合成的药物，可控制高尿酸血症。别嘌呤及其代谢产物异黄嘌呤均能抑制黄嘌呤氧化酶，阻止次黄嘌呤和黄嘌呤代谢为尿酸，从而减少尿酸的生成[2]。别嘌醇引起重症多形性红斑国内外均有报道[3-10]。药疹在别嘌醇引起的不良反应中占首位，发生率为96.33%[4，11]。药疹类型包括剥脱性皮炎型、大疱性表皮松解坏死型、麻疹型、重症多形红斑型、多形红斑型、红热型、紫癜型、固定型药疹等。其中重症多形性红斑占药疹的14.71%[4]。

别嘌醇是治疗痛风的常用药物，其引起不良反应的机理可能为该药有巯基化学结构，此结构可诱发某些疾病，可引起系统性器官损害，其临床表现及组织学变化与移植抗宿主反应(GVHR)非常相似[6]。其代谢产物核糖核苷酸作为抗原，刺激机体产生抗体，抗体可与体内正常的嘌呤、核糖核蛋白或核酸产生交叉反应，致使病程迁延反复[12]。而重症多形性红斑是一种免疫介导的急性非化脓性炎症。病因复杂，涉及药物、感染、肿瘤等多种原因[7]。病程长，可持续3～6周甚至更长，皮损可泛发全身，并可累及多部位黏膜，也可因继发感染引起败血症而死亡，病死率为5%～15%。治疗上首先去除病因，药物引起者应立即停用致过敏的药物，治疗时避免使用同类化学结构相似的药物。早期足量短期使用皮质类固醇激素，在使用激素同时，选用足量、适当抗菌药预防、控制感染，加强皮肤黏膜护理，支持治疗也十分重要。护理重点为加强皮肤及黏膜护理，重视预防感染，加强应用皮质激素的观察及护理，是促进痊愈的重要保证[13]。

本例患者，误用别嘌醇1天(0.5 g，tid)，即发生严重的不良反应。重症药疹多发生在合并多种疾病的老年男性患者和超剂量（大于300 mg/d）连续使用时间长的患者身上，重症药疹能累及多脏器功能损害，死亡率高[4]。在应用别嘌醇时应注意以下事项：①严格掌握别嘌醇适应证，主要用于经一般治疗无效的有症状痛风者，无症状高尿酸血症患者慎用，从小剂量开始用药，起初以每天50～100 mg为宜，逐渐增加剂量，特别对老年人或肾功能不全患者更要慎用。②注意与其他药物的相互作用，应避免与以下药物合用，以免引起药效降低或不良反应的发生：氢氧化铝、阿糖腺苷、他莫昔芬、抗凝药双香豆素、茚满二酮衍生物、红霉素、卡托普利、乙胺丁醇、吲哚美辛、布美他尼、呋塞米、噻嗪类利尿药、美加明、吡嗪酰胺、6-巯嘌呤、氯化钙、维生素C、磷酸盐、氨苄西林、环磷酰胺等[4]。③用药期间严密监测肾功能：慢性肾脏疾病伴高尿酸血症或痛风患者应用别嘌醇时，注意密切监测血尿酸和肌酐，发现异常应立即停药。④发热可能是药疹的首发表现，应该引起临床的重视[3]。遇到发热、皮疹的病人应仔细询问病史、服药史等以免误诊。

[1]郑海兰，郑茂，任安，等.慢性肾脏疾病患者别嘌醇过敏综合征三例报告[J].临床误诊误治，2010，23（3）：286-287.

[2]国家药典委员会.中华人民共和国药典临床用药须知.化学药和生物制品卷[M].北京：人民卫生出版社，2005：479-479.

[3]叶晓兰，林誉.10例别嘌醇引起不良反应分析[J].海峡药学，2009，21（3）：169-170.

[4]黄玉斌.381例别嘌醇不良反应分析[J].中国药物应用与监测，2005，2（1）：32-34.

[5]徐进.别嘌醇不良反应7例分析[J].安徽医药，2007，11（11）：1056.

[6]覃珍，陈超.别嘌醇的不良反应及其与其它药物间的相互作用[J].广东医学院学报，2004，22（1）：59-61.

[7]陈晓红，赵志刚，魏丽荣.别嘌醇的不良反应文献分析及探讨[J].实用药物与临床，2010，13（2）：149-151.

[8]池迎迎，王先敏.别嘌醇致药疹18例临床分析[J].福建医药杂志，2005，27（2）：193-193.

[9]雷招宝，编译.别嘌醇过敏反应综全征.国外医学药学分册[J].1993 ，20（6），352-354.

[10]Halevy S.Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysisupdates and Innovations Harefuah[J].2010，149(3)：186-190，193.

[11]蔡旭镇，黄丽娜，郑克衍.别嘌醇过敏综合征并肾衰竭死亡[J].药物不良反应杂志，2008，10（6）：434-435.

[12]姚佳晨，薛佩华.别嘌醇致大疱性表皮萎缩性药疹死亡一例[J].药学服务与研究，2005，5（1）：53-53，76.

[13]蔡子英.1例别嘌呤醇致重症多型红斑型药疹的护理[J].护理与康复，2008，7（12）：949-950.