自身免疫性肝炎两例并文献复习

曾 娟 吴会玲 田德英 陶 臻

1.南京医科大学附属南京第一医院感染科 (江苏南京，210006) 2.华中科技大学同济医学院附属同济医院感染科

自身免疫性肝炎 (autoimmune hepatitis，AIH)是一种罕见的肝实质慢性进行性炎症性疾病，病因不明，是一种肝脏的特殊炎性反应，其病程慢性波动，可自行发展为肝硬化和肝衰竭。该病在西方国家发病较多，我国少见，但随着免疫和生化等诊断技术的不断进步，我国AIH的发现率逐渐增高。现将我科近期收治的两例自身免疫性肝炎病例进行报道，并复习相关文献，加深对AIH的认识，提高对AIH的诊断率。

1 病例

病例1：女，42岁，反复肝功能不良两年，两次在我科住院治疗，反复查肝炎病毒学指标如甲、戊、乙、丙型肝炎病毒标志物抗体阴性，无嗜酒史，无明确服药史，自身免疫指标阴性，既往史、家族史均无特殊，查体未见明显异常。第二次入院时仍复查肝炎病毒标志物阴性，自身免疫抗体示ANA(抗核抗体)阳性，抗干燥综合征 A抗原抗体 (抗SSA)弱阳性，余皆阴性，肝胆脾胰B超未见明显异常，肝功能 示 ALT 979U/L，AST 655U/L，TBil 34μmol/L，ALP 148U/L，GGT 117U/L。肝穿刺检查病理报告：肝组织小叶结构存在，肝细胞体积增大，呈水样变性，见较多点灶状坏死，窦旁细胞增多，汇管区明显扩大，见多量单个核细胞浸润，可见轻度界面肝炎;免疫组化结果示 HBsAg(-)、HBcAg(-)、HCV抗体 (-);特殊染色示汇管区纤维增生。诊断：AIH。

病例2：女，33岁，反复肝功能不良5年，在外院多次复查肝功能异常，病程中多次复查肝炎病毒标志物阴性，自身免疫抗体阴性，肝胆脾胰B超示脂肪肝浸润，既往史、家族史无特别，无明确服药史，查体无异常。入院后查血常规、凝血常规正常，肿瘤指标阴性，肝功能示ALT 107U/L，AST 56U/L，TBil 16μmol/L，ALP 411U/L，GGT 586U/L，自身免疫抗体示ANA阳性，抗线粒体抗体 (AMA)阳性，抗M2线粒体抗体 (AMA-M2)弱阳性，余皆阴性。肝穿刺活检病理示肝细胞水肿变性，汇管区淋巴细胞浸润。诊断：AIH-PBC重叠综合征。

2 讨论

1950年，Waldenstrom首先提出AIH相关临床特征;1987年，Manns和Homberg等发现有新的抗体;1992年，国际自身免疫性肝炎小组会议提出以自身免疫性肝炎这一新名称取代以前的自身免疫性肝病和自身免疫性慢性活动性肝炎。AIH是一组以高丙种球蛋白血症、自身免疫抗体阳性及肝脏慢性纤维化组织学改变的反应性肝病［1，2］，AIH常伴肝外自身免疫综合征，可发生在不同年龄，以女性患者多见，女∶男为4～6∶1。现有的多数文献显示本病发病年龄呈双峰分布，20岁左右和40～60岁为两个好发年龄段［3］。AIH起病大多隐匿或缓慢，可有关节酸痛、低热、乏力、皮疹、内分泌失调、甲状腺炎和干燥综合征等［4］。因其症状不典型，易误诊，傅晓晴等［5］曾报道36例AIH误诊为急性黄疸型病毒性肝炎。目前发现引起肝损害的原因很多，有感染 (尤其是病毒性感染，如病毒性肝炎，在我国居首位)、酒精、化学物质 (包括药物)、原发性或继发性肝脏肿瘤等，但临床上有很多病例不能用上述病因来解释，即“不明原因肝损害”，约占所有肝损害病例的5% ～10%［6］。虽然AIH的确切病因尚不清楚，但作为一种自身免疫性疾病，其发病的机制必然与自身抗原的产生和淋巴细胞的异常突变，引起机体对自身组织失去免疫耐受而产生自身抗体和 (或)自身致敏淋巴细胞，从而攻击自身靶抗原细胞和组织，进而造成病理性改变和功能障碍有关。其中主要相关的因素包括：自身抗原的产生，免疫功能的异常和遗传易感性。目前认为遗传易感性是主要因素，另除某些药物外，肝炎病毒、麻疹病毒、EB病毒、巨细胞病毒等均有诱发AIH可能［7，8］。AIH的免疫病理损伤机制主要涉及两个方面：T细胞介导的细胞毒性作用及抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用。有文献表明，外源性抗原和自身抗原的分子模拟机制被认为是自身免疫性疾病最主要的启动机制［9］。

诊断AIH主要依赖于某些血清学标记物检查和肝脏组织学检查，并除外其他原因引起慢性肝病。AIH虽无特征性肝脏病理改变，有关文献显示肝组织学改变的严重程度与临床表现不平行，肝组织学的变化诊断AIH的特异性为81%，敏感性仅为40%［10，11］，肝脏病理结果并不能确诊AIH，但肝脏病理学改变有助于排除其他肝脏疾病，且对AIH的描述性诊断或评分系统必不可少，因此，肝组织活检对诊断AIH十分重要。AIH组织学检查特点为以淋巴细胞、浆细胞浸润为主的界板性肝炎，伴或不伴小叶性肝炎和桥接坏死，严重病例常伴肝细胞呈玫瑰花样改变或小结节性肝细胞再生［12］。

自身抗体阳性是AIH的一个特征性表现，目前多数学者倾向于根据体内自身抗体的不同，将AIH分为3种不同的亚型。I型血清中主要抗体为抗核抗体(ANA)和 (或)抗平滑肌抗体 (SMA)，II型血清中抗体主要为抗肝肾微粒抗体I型抗体 (LKM-1)和或抗肝细胞溶质抗原I型抗体 (LC-1)，III型主要为血清中出现抗可溶性肝抗原和肝胰抗原 (SLA/LP)。另外，有些学者认为AIH可分为IV型，除以上3型外，还有小部分患者自身免疫抗体阴性，可能存在目前尚不能检出的自身抗体，称之为IV型，IV型AIH与慢性隐匿性肝病的区别在于前者对糖皮质激素治疗有效。本文中两例病例中均有ANA阳性，根据分型，两例患者均为I型。

AIH治疗主要目标是临床症状缓解、生化指标改善和组织学中炎症及肝细胞损害的减少，最终目标是无需药物治疗并维持缓解状态。到目前为止，免疫抑制剂仍是治疗AIH首选药物，常用糖皮质激素 (泼尼松或泼尼松龙)，可单独应用，也可与硫唑嘌呤联合应用。另外，AIH的病理特征提示肝脏不仅因自身抗体造成一定的炎症性改变，而且严重的胆管系统受损造成高度胆汁淤积及相关酶类的增高，尤其是GGT的增高，能更敏感反应毒性物质对肝脏的损害。因此，在治疗AIH时应同时注重保肝治疗，尤其是降酶降黄，本文中有1例患者即是以GGT升高为主，两例患者均予口服糖皮质激素治疗，随访至今效果良好。

早期诊断是控制疾病进展的关键，及时治疗可以提高该类患者的生存率，但若不能获得及时的治疗可进展为肝硬化。未经治疗的患者5年病死率高达80%［13］，治疗后患者20年生存率80.0%［14］，故早期诊断、早期治疗对预后影响很大。AIH临床表现缺乏特异性，易误诊、漏诊，对反复肝功能不良，病因不明的患者，特别是女性患者，即使自身免疫抗体阴性，亦需定期复查自身免疫抗体，尽早行肝穿刺检查，以便获得早期诊断、早期治疗，对于改善患者病情、防止复发、改善预后具有重要意义。

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