盐酸莫西沙星的合成研究

王庆娟，王秀娟，郭彦玲

(鲁南制药集团股份有限公司，山东临沂276006)

盐酸莫西沙星是1999年由德国拜耳公司研制的第四代超广谱喹诺酮类药物，商品名为“拜复乐”.喹诺酮类药物中，第四代产品(尤其盐酸莫西沙星)无论在药动性、安全性、抗菌活性，还是在抗菌谱和应用方面均是最好的.盐酸莫西沙星用于治疗患有上呼吸道和下呼吸道感染(如:急性鼻窦炎、慢性支气管炎急性发作、社区获得性肺炎以及皮肤和软组织感染)的成人.具有抗菌活性强、抗菌谱广、不易产生耐药，并对常见耐药菌有效、半衰期长、不良反应少等诸多优点，随着临床的应用，其疗效越来越被肯定［1］.

盐酸莫西沙星的合成已有不少的文献报道［2～4］，但操作较复杂，部分步骤反应时间长，不适合工业化生产.在文献［5］中，以DMSO或DMF为溶剂，喹啉羧酸和莫西沙星侧链发生亲核取代反应生成，再经与L－(+)酒石酸(或富马酸，或L－2－对甲基苯甲酰基酒石酸)成盐纯化，在乙醇与水的混合溶剂中用浓盐酸处理制得盐酸莫西沙星一水合物.该方法经过手性拆分，产品对映异构体达标，但亲核取代反应时的6－位取代副产物难以除去，所用溶剂DMSO或DMF沸点高，回收困难，且所用试剂毒性较大，后处理复杂，不适合工业化操作.文献［6］以1－环丙基－6，7－二氟－1，4－二氢－8－甲氧基－4－氧代－3－喹啉羧酸乙酯为起始原料，先将母核与硼酸乙酯螯合得到螯合物再与支链亲核取代的方法合成反应，该方法后处理较复杂，不适合工业化生产.根据上述合成路线，参考相关文献，确定了一条适合工业化生产的路线，该路线不使用强腐蚀性、有毒的氯化锌，无需高温回流，可以达到很好的螯合效果;亲核取代反应选用无机碱碳酸钾作缚酸剂，加入相转移催化剂溴化正丁基铵，缩短了反应时间，提高了收率，改善了操作环境，适合工业化生产.

1 仪器及试药

1.1 仪器 R－1001－LN旋转蒸发仪，JJ－1精密电动搅拌器，SHZ－D(Ⅲ)循环水式真空泵，Agilent 1200高效液相色谱仪，AVATAR 370红外光谱仪，Bruker 400核磁共振波谱仪.

1.2 原料及试剂 1－环丙基－6，7－二氟－1，4－二氢－8－甲氧基－4－氧代－3－喹啉羧酸乙酯，醋酐，硼酸，(S，S)－2，8－二氮杂双环［4.3.0］壬烷，乙腈，碳酸钾，溴化正丁基铵，浓盐酸，所用原料均为工业级.

2 合成步骤

合成路线如下反应式:

2.1 羧酸硼化物(1－环丙基－6，7－二氟－1，4－二氢－8－甲氧基－4－氧代－3－喹啉羧酸－O3，O4－二乙酸根合硼)的制备 参考文献［7，8］方法，向反应瓶中加入醋酐150 g，加热至70～80℃;缓慢分批加入硼酸30 g(0.484 mol)，控制反应温度不超过90℃，加毕，升温至100℃反应1 h;反应体系降温至70℃，加入1－环丙基－6，7－二氟－1，4－二氢－8－甲氧基－4－氧代－3－喹啉羧酸乙酯100 g(0.402 mol)，升温至90℃反应3 h;反应液冷至室温，搅拌下加入300 mL冰水，有大量固体析出，继续搅拌0.5 h;过滤，滤饼用500 mL水洗涤，得黄色固体，固体40～50℃鼓风干燥8 h，得约130 g羧酸硼化物，收率99%(文献［8］值:95.2%).HPLC检测纯度99.0%.

2.2 盐酸莫西沙星制备 向反应瓶中依次投入喹啉羧酸硼化物130 g(0.307 mol)、乙腈650 mL、(S，S)－2，8－二氮杂双环［4.3.0］壬烷39 g(0.307 mol)、碳酸钾51 g(0.370 mol)，溴化正丁基铵2.0 g(0.006 mol)搅拌升温至回流;回流反应1 h，TLC监测(甲醇－三氯甲烷=4∶1)反应完毕，降至室温，滴加浓盐酸调pH至0.5;室温搅拌2 h，有黄色固体析出，降温至0～5℃继续搅拌1～2 h;过滤，少量乙腈洗涤，45～50℃真空干燥得盐酸莫西沙星约108 g，收率约80%.HPLC检测纯度99.8%;R－异构体未检出;1H NMR(d6－DMSO)δ:0.9 (1H，s)，1.1(3H，m)，1.7(4H，m)，2.6(1H，s)，2.9(1H，s)，3.2(1H，d)，3.6～3.8(7H，m)，4.1(2H，m)，7.6(1H，d)，8.6 (1H，s)，9.0(1H，s)，10.2(1H，s)，15.0(1H，s).

3 结果与讨论

该工艺对硼螯合反应进行了优化，改变投料方式，不使用强腐蚀性、有毒的氯化锌，无需高温回流，可以达到很好的螯合效果;后处理直接加水析晶，降低了对设备的要求，提高了产品纯度，更适合工业化操作.

对盐酸莫西沙星的合成进行了缚酸剂的选择，单纯用无机碱碳酸钾作缚酸剂，反应时间长，收率65%，加入相转移催化剂溴化正丁基铵回流反应1 h，TLC监测反应完全，收率可达80%;进行了投料比的条件实验，发现喹啉羧酸硼化物－(S，S)－2，8－二氮杂双环［4.3.0］壬烷－碳酸钾－溴化正丁基铵=1.0∶1.0∶1.2∶0.02反应效果较好;脱硼螯合基不需要加入氢氧化钠溶液，无需高温回流，直接滴加浓盐酸，可达到相同效果.该路线反应时间短，收率高.

本工艺合成是在我国盐酸莫西沙星合成基础上的进一步探索，实验结果表明本合成工艺具有可行性.反应条件温和，反应过程不产生对映异构体，无需添加手性拆分剂，产品光学纯度高;产品质量高，单个最大杂质≤0.1%，总杂质≤0.2%.整个工艺操作简单，劳动强度低，对环境污染少，降低了生产成本，总收率可达到70%以上，具有一定的工业化前景.

［1］ Ueda H，Miyamoto H，Aki S，et al.1－Cyclopropyl－6－flouro－8－alkyi－1，4－dihydro－4－oxo－quinoline－3－carboxy－licacid derivatives:US，4855292［P］.1989－08－08.

［2］ 王福东，李谦和，彭东明.莫西沙星合成方法［J］.药学进展，2003，27(4):217－220.

［3］ Uwe P，Andreas K，Thomas S，et al.Quinolone－ and naphthyridone carboxylic acid derivatives as antibacterial agents:EP，0550903［P］.1993－7－14.

［4］ Jwata M，Kimura T，Fujiwara Y，et al.Quinoline－3－carboxylic acid derivatives，their preparation and use:EP，0241206［P］.1987－10－14.

［5］ Kroger，Bernd.Process for the preparation of moxifloxacin hydrochloride:EP，1992626［P］.2008－11－19.

［6］ 翟红，常瑜，相会明，等.莫西沙星的合成［J］.化工生产与技术，2007，14(6):15－17.

［7］ 成本城，吴海鹰.有机硼酸酯的制备及应用［J］.湖南化工，1996，26(4):11－14.

［8］ Chava S，Gorantla S，Vasireddy UR，et al.An improved process for the preparation of moxifloxacin hydrochloride: WO，012285［P］.2005－10－02.