3-甲胺基哌啶合成工艺

2011-02-02白青山

药学研究 2011年2期

白青山,陈鑫,王亮

(1.临沂市药品检验所,山东临沂 276001;2.临沂市食品药品监督管理局罗庄区分局,山东临沂 276000)

3-甲胺基哌啶 (1)是合成巴洛沙星 (Balofloxacin)的重要中间体。巴洛沙星化学名为 (±)-1-环丙基 -6-氟 -8 -甲氧基 -7-[3-(甲胺基)哌啶 -1-基]-4-氧代 -1, 4-二氢喹啉 -3-羧酸二水合物[1],系氟喹诺酮类抗菌药,对革兰阳性菌、革兰阴性菌及厌氧菌具广谱抗菌活性,尤其对耐甲氧西林金葡菌等革兰阳性菌的体外活性明显优于环丙沙星 (Ciprofloxacin)或氧氟沙星 (Ofloxacin),与托氟沙星(Tosufloxacin)和司帕沙星(Sparfloxacin)类似,对衣原体和支原体的抑制作用也优于环丙沙星,临床用于治疗由细菌引起的各系统感染。

巴洛沙星较为成熟的合成方法[2],即以 (±)1-环丙基-6,7-二氟 -8-甲氧基 -4-氧代 -1,4-二氢喹啉 -3-羧酸乙酯为原料,在乙酐中与硼酸螯合成 (±)1-环丙基 -6,7-二氟 -8-甲氧基 -4-氧代 -1,4-二氢喹啉 -3-羧酸三乙酸合硼螯合物后,再与 1缩合,最后水解去螯合制得巴洛沙星(图 1)。

在巴洛沙星的合成反应中,1的合成决定着整个反应终产物巴洛沙星的收率。本文参考相关文献[2],并以实验为依据,以 3-溴吡啶为原料,用甲胺取代而得 3-甲胺基吡啶,3 -甲胺基吡啶经催化氢化而得 1,收率约为 48%(图 2)。与相关文献[2]关于 1的合成比较,本路线只需两步即可得到 1,较易于工业化生产,收率较高。

图1 巴洛沙星的合成

路线图:

图2 1的合成实验部分

1 原料与规格

乙醇,工业级(济南酒精厂);3-溴吡啶,工业级(河北亚诺化工有限公司);30%甲胺水溶液,工业级 (滕州永兴化工厂);乙醚 ,工业级(淄博溶剂厂);盐酸,工业级(泰兴磷肥厂);氢氧化钠,工业级(潍坊三星化工有限公司)。

2 实验部分

3-甲胺基吡啶的制备:于 2 L的高压釜中加入 3-溴吡啶 (200 g,1.27 mol)、甲胺水溶液 (30%)(1000 mL,9.68 mol)和硫酸铜五水合物 (0.2 g,0.8 mol),油浴下加热至内温180℃,恒温 10 h,冷却放料,向反应物中加入 50 g氢氧化钠,以 2 000 mL乙醚分 3次提取,无水硫酸钠干燥后回收乙醚,余物经减压蒸馏,收取 126～127℃(15 mmHg)馏分,得 3 -甲胺基吡啶的无色油状液体 116 g,收率 84%。

1的制备:向 1 L的高压釜中加入 3-甲胺基吡啶 (75.6 g,0.70 mol),浓盐酸(36.5%)(60 mL,0.72 mol)、乙醇 (700 mL)和催化剂 (30 g),于 90℃加氢 10 h(约为理论吸氢量的1.2倍),冷却后滤出催化剂,滤液回收溶剂,余物用 200 mL 40%的氢氧化钠溶液洗涤。以三氯甲烷 (500 mL)提取 2次,无水硫酸钠干燥后,回收三氯甲烷,余物经水真空减压蒸馏收集 106～108℃(48 mmHg)馏分,得 1的无色结晶体 45 g,收率 48%,熔点 189～192℃(文献[2]mp 191～193℃)。