4-苯硫基氯苄的合成

赵 勇， 仉凤菊， 黄 睿， 张振学

(沈阳化工大学化学工程学院，辽宁沈阳110142)

硝酸芬替康唑(fenticonazole nitrate，结构见图1)是意大利 Recordati公司研制开发的局部抗真菌药.该药于1987年首次在意大利上市，用于手足癣、体股癣、花斑糠疹及念珠菌感染等症的治疗.剂型有霜剂、溶液剂、气雾剂及软明胶阴道栓剂等.本品的抗菌谱广，具有广阔的临床应用前景［1－2］.

图1 硝酸芬替康唑结构Fig.1 Structure of fenticonazole nitrate

4-苯硫基氯苄(Ⅰ)是合成硝酸芬替康唑的关键中间体.因此研究其合成方法对硝酸芬替康唑的研究开发具有重要意义.根据4-苯硫基氯苄及其类似物的合成方法［2－5］，设计一条新的合成路线，如图2所示.以苯硫酚和对氟苯甲醛为起始原料，经取代，还原、氯代3步反应，合成目标产物.

图2 4-苯硫基氯苄(Ⅰ)的合成路线Fig.2 Synthetic route of 4-Phenylthiobenzyl chloride

1 实验部分

1.1 试剂与仪器

对氟苯甲醛(工业级)，上海邦成化工有限公司;苯硫酚(工业级)，上海海曲化工有限公司;硼氢化钠(质量分数≥96%)，国药集团化学试剂有限公司;其他所用试剂均为分析纯，天津大茂化学试剂厂.

熔点采用YRT-3熔点仪测定(温度未经校正).核磁共振氢谱采用Bruker ARX-300型核磁共振仪测定(Tetramethylsilane，TMS为内标).质谱采用Agilent 6890N-5975型气相色谱-质谱联用仪测定.薄层色谱所用硅胶GF254由青岛海洋化工厂生产.

1.2 实验操作

1.2.1 4-苯硫基苯甲醛(Ⅱ)［3］

对氟苯甲醛26.1 g(0.21 mol)，苯硫酚23.1 g(0.21 mol)，碳酸钾34.5 g(0.25 mol)，N，N-二甲基甲酰胺120 mL加入到250 mL茄形瓶中，氩气保护下100℃反应6 h.反应毕，将反应液冷却至室温后倒入500 mL水中，搅拌30 min，抽滤，滤饼用水洗3次，自然干燥得固体(Ⅱ)43.6g，收率96.9%，mp 52.6～53.9℃(文献［3］收率95%，mp 54℃).

1.2.2 4-苯硫基苯甲醇(Ⅲ)［4］

4-苯硫基苯甲醛(Ⅱ)43.6 g(0.20 mol)，甲醇300 mL加入到500 mL三口瓶中，室温下将硼氢化钠13.7 g(0.36 mol)分批加入，加毕，氩气保护下升温至50℃反应2 h.反应毕，蒸干溶剂，搅拌下缓慢加入100 mL水，用质量分数10%的盐酸调pH至1，继续搅拌30 min，抽滤，滤饼水洗3次，自然干燥得固体(Ⅲ)41.3 g.收率95.5 %，mp 48.8～51.1℃(文献［2］mp 48～50℃).1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ:7.38～7.24(m，9H，ArH)、5.27～5.23(t，1H，J=5.73 Hz，OH)、4.50(d，2H，J=5.73 Hz，CH2).

1.2.3 4-苯硫基氯苄(Ⅰ)［2］

4-苯硫基苯甲醇(Ⅲ)41.3 g(0.19 mol)，浓盐酸205 mL(2.0 mol)加入到500 mL的茄形瓶中，室温下机械搅拌6 h.反应毕，分出有机层，水层用二氯甲烷(250 mL)萃取3次，合并有机层，依次用质量分数30%碳酸钾水溶液，水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥过夜，减压蒸去溶剂，得浅棕色液体42.5 g，收率95.3%，纯度95.8 % .［HPLC面积归一化法，Diamonsil色谱柱: C18(250×4.6 mm，5 μm)，流动相:甲醇-水［w (甲醇)=10%］，流速:1.0 mL/min，柱温25℃，检测波长254 nm］.MS(m/z):234.1［M］+.1HNMR(300 MHz，DMSO-d6)δ:7.43～7.28(m， 9H，ArH)、4.73(s，2H，CH2Cl).

2 结果与讨论

文献［2］报道4-苯硫基氯苄(Ⅰ)的合成路线为以苯磺酸为起始原料，经锌粉还原得苯硫酚，然后在乙醇中与氧化亚铜反应制成其铜盐，再以喹啉为溶剂，与对氯苯甲酸进行取代反应得4-苯硫基苯甲酸;4-苯硫基苯甲酸经硼氢化钠/三氯化铝还原制得4-苯硫基苯甲醇(Ⅲ)，Ⅲ在石油醚中和浓盐酸反应制得Ⅰ，总收率为50% (以苯磺酸计).由于苯硫酚有商品供应，因此采用苯硫酚为起始原料对该合成方法进行重复，结果发现苯硫酚的铜盐与对氯苯甲酸在喹啉中进行的取代反应即使在210℃也很不容易进行，有大量未反应的原料存在，产品纯化困难，因此该方法实际应用价值不大.

Ⅲ的合成是合成目标产物的关键.有文献报道［3］，以碳酸钾为除酸剂，N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，苯硫酚可与对氟苯甲醛进行取代反应制得4-苯硫基苯甲醛;另有文献报道［4］，以甲醇为溶剂在硼氢化钠作用下可将4-苯硫基苯甲醛(Ⅱ)还原为 Ⅲ;采用上述方法以苯硫酚为起始原料顺利得到 Ⅲ，再与浓盐酸反应氯代得到目标产物［2］，3步反应总收率达到88%(见图1)，最后产品纯度为95.8%.该条路线操作简单，反应条件温和，产品的后处理容易，总收率高，成本低，适合工业生产.

3 结论

以苯硫酚和对氟苯甲醛为起始原料，经取代，还原、氯代反应得到目标化合物(Ⅰ)，总收率可达88%.该反应路线的优点是提高了反应的收率，简化反应操作，缩短反应时间，产物后处理容易，降低了生产成本.目标化合物结构经核磁共振氢谱、质谱确证.

［1］ 陈宝泉，雷英杰，李彩文.相转移催化法合成硝酸芬替康唑［J］.中国药物化学杂志，2007，17(1):52－53.

［2］ 陈芬儿.有机药物合成法:第1卷［M］.北京:中国医药科技出版社，1998:688－691.

［3］ Sindelar K，Kmonicek V，Hrubantova M，et al.Substituted N，N-dimethyl-3-(phenylthio)-and-4-(phenylthio)benzylamines［J］.Collect.Czech.Chem.Commun.，1992，57(1):194－203.

［4］ Sikazwe D，Bondarev M L，Dukat M，et al.Binding of Sulfonyl-containing Arylalkylamines at Human 5-HT6 Serotonin Receptors［J］.J.Med.Chem，2006，49(17):5217－5225.

［5］ Connors R V，Wang Z，Harrison M，et al.Identification of a PPARdelta Agonist with Partial Agonistic Activity on PPARgamma［J］.Bioorg.＆ Med.Chem.Lett.，2009，19(13):3550－3554.