3－(2－溴－4，5－二甲氧基苯基)丙酸异丙酯的合成

尹丽华，初 飞，杨晴来，陈 林

(云南民族大学民族药资源化学国家民委－教育部重点实验室，云南昆明650031)

丹参素的生物活性可能与苯基乳酸结构有关［1－2］，3，4 － 二甲氧基苯丙酸是一种价廉易得的原料，原料本身与苯基乳酸的结构很相近，若能在其羧酸支链的α－位上引入羟基，这将是合成丹参素衍生物的一种简便的方法，但经实验研究发现，3，4－二甲氧基苯丙酸在红磷催化下或直接进行溴代反应，溴原子均优先接在苯环上，生成2－溴－4，5－二甲氧基苯基丙酸(1)，没有在3，4－二甲氧基苯丙酸的支链上引入溴原子，这说明苯环上的溴代反应比羧酸α－位上的溴代反应更易发生．我们将1经酰化、醇解反应合成了3－(2－溴－4，5－二甲氧基苯基)丙酸异丙酯2．

1 结果与讨论

1.1 3，4－二甲氧基苯丙酸的反应

将3，4－二甲氧基苯丙酸溶解在四氢呋喃溶液中，搅拌下缓慢加入溴素，在室温下反应8 h，反应液用乙酸乙酯萃取，经饱和的氯化钠溶液洗涤等处理后，柱层析提纯得到2－溴－4，5－二甲氧基苯丙酸(1)，反应式如下：

在2－溴－4，5－二甲氧基苯丙酸的合成中我们分别用石油醚、四氢呋喃(THF)为溶剂，发现3，4－二甲氧苯丙酸很难溶于石油醚中，而在四氢呋喃中的溶解度比较好;过多的溴素会导致生成较多的副产物，从而影响产物的分离提纯;由于该反应为放热反应，反应比较剧烈，因此我们选择了在常温下进行反应，反应结果见表1．

表1 3，4－二甲氧基苯丙酸的溴代反应

从表1看出，较好的实验条件是3，4－二甲氧基苯丙酸与溴物质的量比为1∶1.5，四氢呋喃为溶剂，在室温下，反应时间为8 h，生成的2－溴－4，5－二甲氧基苯丙酸产率较高．3，4－二甲氧基苯丙酸取代反应受苯环上取代基位阻的影响发生在2位上，而没有在6位发生取代;在反应中未得到羧酸α－位溴代的产物．分别使用0．1mol和0．2mol量的磷做催化剂进行反应时，结果产物只有1，即使增加溴素的用量也未分离出α－位溴代的产物，而副产物明显增加，说明在该实验条件下，苯环上的溴代反应比羧酸α－位溴代反应更易发生，这是苯环上的2个甲氧基供电子使得苯环上的氢很活泼的缘故．

1.2 2－溴－4，5－二甲氧基苯丙酸的反应

将2－溴－4，5－二甲氧基苯丙酸溶解在二氯甲烷(DCM)溶液中，滴加氯化亚砜，搅拌回流反应完后，旋蒸除去过量的氯化亚砜，向剩余液中加入二氯甲烷、异丙醇，进行回流反应．反应完成后，反应液用乙酸乙酯萃取，饱和的氯化钠溶液洗涤，干燥，提纯得到3－(2－溴－4，5－二甲氧基苯基)丙酸异丙酯(2)．反应式如下：

在进行酰化反应时，由于氯化亚砜易水解，所以不能用水洗涤的方法提纯，过量的氯化亚砜可采用直接旋蒸的方法除去，浓缩物直接与过量的异丙醇反应，这种方法可提高产物2的产率．酰化反应和醇解反应都须在回流下进行，否则体系容易碳化变黑，降低产物的产率．

表2 3－(2－溴－4，5－二甲氧基苯基)丙酸的醇解反应

经实验，较好的实验条件为，氯化亚砜为4mol，异丙醇为3mol的条件比较好，酰化反应温度为70℃，醇解反应温度在100℃反应时，反应产率较高，产率可达85%．

2 实验部分

2.1 仪器

红外由TJ270－30型仪和Nicolet iS10型傅立叶变换红外光谱仪测定，核磁由Bruker 400MHz核磁共振仪测定，温度计未较正．

2.2 2－溴 －4，5－二甲氧基苯丙酸(1)的合成［3］

将2.3 g(10 mmol)的3，4－二甲氧苯丙酸和5mL四氢呋喃装入烧瓶中，在搅拌下，缓慢注入0.75 mL(15 mmol)的溴素，在室温下反应8h，用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤，再经二氯甲烷∶甲醇为20∶1过硅胶柱得白色固体，2.2g，产率为 76%．1H NMR(CD3OD，TMS) δ：11.010(s，1H，羧基氢)，7.080(s，1H，苯环氢)，6.850(s，1H，苯环氢)，3.839(s，3H，—OCH3)，3.789(s，3H，—OCH3)，2.96 ～ 2.945(t，2H，—CH2—)，2.66 ～2.426(t，2H，—CH2—)．13C NMR(CD3OD)δ：174.43，148.71，147.40，132.90，115.69，114.46，113.34，55.39，56.10，31.40，23.54．

2．3 3－(2－溴－4，5－二甲氧基苯基)丙酸异丙酯(2)的合成［4－6］

将2．89 g(10 mmol)的 2－溴 －4，5－二甲氧基苯丙酸加入烧瓶中，搅拌下加入20 mL的二氯甲烷，再缓慢注入2．8 mL(40 mmol)的氯化亚砜．此时有无色气体产生，温度控制在70℃左右，搅拌回流过夜，体系为淡黄色液体，然后把过量的氯化亚砜旋蒸除去，向旋干后的体系中加入20 mL二氯甲烷，然后再取2．3 mL(30 mmol)的异丙醇加入反应体系中，在100℃回流12 h，然后停止加热，降至室温后，用乙酸乙酯萃取，饱和的氯化钠溶液洗涤，干燥，用石油醚∶乙酸乙酯=6∶1的比例过硅胶柱．收集薄层点板Rf=0．5得到淡黄色液体2．74 g，产率为85%．IR(cm－1)：2 938，1 722，1 221，1 167，1 110，1 035，1 461，1 640，858，795，594．1H NMR(Bruker 400 MHz，CDCl3TMS)δ：6．885(s，1H，苯环氢)，6．678(s，1H，苯环氢)，4．907 ～4．881(m，1H，—CH—)，3.793(S，6H，—OCH3)，2．871(t，2H，—CH2—)，2.459 ～2．496(t，2H，—CH2—)，1．104 ～ 1．119(d，6H，—CH3)．13C NMR(CDCl3) δ：172．041，148．225，148.016，131.708，115．453， 113．863，113．060，67.626，55．997，55．878，34．635，31．030，21．900．

3 反应的意义

本文报道的合成路线反应条件温和，产率较高，为进一步研究丹参素构效关系提供了依据．合成的3－(2－溴－4，5－二甲氧基苯基)丙酸异丙酯是一种新的丹参素衍生物，其α位具有潜手性，可作为合成新型的丹参素衍生物的原料．

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