分子模拟技术在环糊精包结过程中的应用

胡 樱

（浙江工业大学药学院，浙江 杭州 310014）

0 引言

环糊精（CDs）是锥形筒状分子，是一类由D-（+）-吡喃葡萄糖单元通过1，4糖苷键首尾连接，互为椅式构象的物质。常见的环糊精有α-，β-和γ三种，分别由6，7或8个吡喃葡萄糖单元组成［1］。环糊精的内腔疏水，外表面亲水，通过非共价键相互作用，客体分子能部分或全部嵌入环糊精的空腔内，形成包结物［2-3］。近年来，对环糊精与客体分子包结作用的研究，已经成为该领域的热点，这就需要在理论上对包结机理进行解释，随着计算机运行速度的提高和各种计算软件的开发，分子模拟方法将成为研究环糊精和客体分子包结作用时必不可少的工具。

1 计算方法

目前研究环糊精体系的分子模拟方法主要有5种，分别是量子力学方法（quantum mechanics，QM）、分子力学方法（molecular mechanices，MM）、分子动力学方法（molecular dynamics，MD）、量子力学和分子力学的组合方法（ONIOM）及自然键轨道（NBO）分析方法。目前广泛使用QM中的PM3方法、ONIOM方法及NBO分析来研究环糊精和客体分子的包结作用，本文主要介绍这三种方法。

1.1 量子力学

量子力学利用分子轨道理论来求解分子体系的薛定谔（Schrodinger）方程，可以得到分子轨道的波函数和相应的能量，进而得知分子的电子结构和总能量。最常用的计算方法有以下3种：Ab initio方法、DEF方法、半经验方法。其中Ab initio方法对分子体系的求解最严格，精确度最高，但存在计算量大的缺点，所以环糊精等大分子体系，多采用半经验方法计算主客体包结过程的单点能，得到最稳定的构型，再用DEF方法对半经验计算所得的构型进一步优化，以提高计算的精确度。

半经验方法（semiempirical method）的理论基础主要是在体系的相互作用能的计算中引进一些简化的、或者根据实验数据所确定的参数来简化薛定谔方程，并求解计算，故称为半经验的方法。对于环糊精体系常用AM1和PM3方法，但PM3方法要优于AM1，因PM3方法能更好的描述非成键原子间的相互作用，如氢键和空间效应等。对于中等大小的体系，PM3计算所得结果的精度与从头计算（Ab initio）方法近似［4］，而计算所需的时间却很短。

1.2 量子力学和分子力学的组合方法（ONIOM）

量子力学方法计算的精确度高，但对于溶液中的溶质行为或生物大分子对基质分子的作用等还难以用量子力学方法直接求得，且当体系原子较多时，计算非常耗时。而分子力学对于不同体系难以得到统一且精确的结果，且难以描述由电子主导的原子间的成键作用。为了克服以上缺点，Morokuma等［5］发展了多层的ONIOM方法来优化结构，为大分子体系的精确计算提供了可能，这种方法既能保持量子力学中从头计算方法在性质预测和反应计算中的可靠性，同时还具备分子力学在大分子体系中计算快速的特性。

ONIOM方法的基本思想是将整个分子体系分为两层或更多的层（Gaussian中可以分为High，Medium和Low三层），在双层的ONIOM方法中，整个研究的体系称为"real system"，常用低级别的量子力学或分子力学方法处理；再将体系划分为两层，称为"model system"，分别用高级别和低级别的计算方法处理，总的ONIOM能量EONIOM见公式（2-1）：

上式中的"low"和"high"分别表示低级别和高级别的计算方法。ONIOM方法计算所得的结果近似于整个体系使用高级别计算方法所得的结果，这样既节约了计算时间，又提高了计算的精确度。

1.3 自然键轨道分析

自然键轨道（Natural Bond Orbital，NBO）分析可用来描述原子的成键情况及键-键相互作用，并能计算一些弱的相互作用，例如：电荷的转移，氢键及弱的化学和吸附［6］。常用稳定化能E（2）来表示氢键形成过程中"电子供体-电子受体"相互作用［7］。对于每个电子供体（i）和受体（j），稳定化能E（2）可以表示为：

其中，qi是供体轨道的电子占有数，εj和εi是对角线要素（供体和受体的轨道能量）；是非对角线Fock矩阵要素。E（2）越大，表明电子越容易从供体流向受体，成键作用也就越强。E（2）常用来描述环糊精与客体相互作用时氢键的大小。

2 分子模拟方法在环糊精领域的应用

2.1 计算包合物的结合能

目前常用结合能来研究包结前后体系的能量变化，得到最稳定的包结结构。张骞［8］等用B3LYP/6-31G//PM3方法来模拟布洛芬与环糊精的包结过程，计算了结合能，计算的结果表明布洛芬分子的疏水部分更易从大口端进入环糊精空腔。Cao Y J［4］等用半经验的PM3方法，在真空中模拟了cis-环辛烯，cis，cis-1，3-环辛二烯，cis，cis-1，5-环辛二烯和β-CD的包结过程，证实三种客体分子都进入β-CD的空腔，形成1：1的包结物。宋乐新［9］等用半经验PM3方法研究了α-，β-CD和邻-甲氧基苯酚（o-Mop）及苯酚（Phe）、丁香酚（Eug）间的包结作用，得到客体分子苯环上取代基团数目越多，结合能就越大。

2.2 主-客体相互作用的研究

近年来，多用分子模拟方法来研究环糊精和客体分子包结时的相互作用力。Wang L F［10］用双层的ONIOM（B3LYP/6-31G（d）：PM3）方法模拟了屈米通及其卤代衍生物氯苯那敏和溴苯吡胺与β-CD的包结过程。用自然键轨道（NBO）分析得到包结过程中三个主要的电子转移作用：电子从屈米通苯环转移到β-CD及电子从β-CD转移到屈米通的苯环和胺基部分，这三个电子转移作用对屈米通和β-CD包结物的形成起到重要作用。Madi F［11］等用密度泛函（DEF）的方法，在B3LYP和MPW1PW91水平研究了N-亚硝基-N'-（2-氯乙烯）-N'-磺酰胺哌啶（CENS）和β-环糊精（β-CD）的包结过程。发现主-客体的形状改变有利于包结物的形成，并用NBO分析了包结过程中形成四个分子间的氢键，其中两个较强的氢键是：CENS的NO键中的N原子（N136）和SO2的氧原子（O137）与β-CD的H-O中的H120和H129成氢键。

3 结论和展望

目前，各种分子模拟方法已经在环糊精领域得到了广泛的应用，为该领域的发展提供理论指导。其中多种计算方法的组合，如ONIOM方法，既提高了计算的精度，又节约了计算的时间，将是未来环糊精理论研究的发展趋势。且对环糊精和客体分子包结作用的研究也不再停留在结合能的计算，而是使用NBO分析更深入的研究主客体包结过程的相互作用力，如氢键和电子转移等。实验研究和理论计算将会越来越多的结合在一起，从而促进该领域的发展。

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