对乙酰氨基酚-水复合物中氢键作用的理论研究

原 媛，孙 乐，李玉莹，王晓红，黄正国

（天津师范大学 a.化学学院，b.无机-有机杂化功能材料化学教育部重点实验室，c.天津市功能分子结构与性能重点实验室，天津 300387）

对乙酰氨基酚-水复合物中氢键作用的理论研究

原 媛，孙 乐，李玉莹，王晓红，黄正国

（天津师范大学 a.化学学院，b.无机-有机杂化功能材料化学教育部重点实验室，c.天津市功能分子结构与性能重点实验室，天津 300387）

为了解对乙酰氨基酚（AP）在水溶液中的构象，在MP2/6-311++G（d，p）水平上研究了AP与水分子通过不同种氢键作用形成的6种AP-H2O复合物.首先分析这些复合物的几何结构、能量和振动频率，然后运用分子中原子的量子理论（QTAIM）、自然键轨道理论（NBO）和定域分子轨道-能量分解分析（LMO-EDA）等理论和方法对AP-H2O复合物中的氢键相互作用进行定性和定量分析.研究结果表明：（1）AP分子中的—CH基团与羰基氧原子之间形成的C8H8A···O2A分子内氢键在多数AP-H2O复合物中被保留下来；（2）AW1和AW6中的分子间氢键强于其他氢键；（3）AP的羰基氧原子是最有可能与H2O分子形成氢键的位点，第2个最有可能与H2O分子形成氢键的位点是AP的酚羟基，前者中H2O是质子供体，而后者中H2O则是质子受体；（4）AP-H2O的形成过程中，氢键作用与结构畸变都会在一定程度上决定AP-H2O复合物的相对稳定性，但前者的作用更大.

对乙酰氨基酚；复合物；氢键作用；自然键轨道理论（NBO）；分子中原子的量子理论（QTAIM）

对乙酰氨基酚（acetaminophen，AP）的分子式为C8H9NO2，通常为白色结晶粉末.由于具有解热镇痛的作用，因此临床上常被用于感冒发烧、关节痛、神经痛、偏头痛、癌痛的缓解以及术后止痛等方面[1].AP作为止痛剂，具有较低的肾毒性[2].如AP和布洛芬都可以缓解成人骨关节炎的慢性疼痛[3]，如果按照推荐剂量用药，AP的副作用相对于布洛芬更低[4].目前关于AP分子结构的研究较少，多采用红外和拉曼光谱技术进行.如Beames等[5]研究了喷射冷却的AP的共振双光子离子光谱，根据理论计算分析了其基态的构型和振动频率.Danten等[6]研究了AP分别和乙醇和丙酮形成的复合物.Lee等[7]在超分子束中发现了AP的2个同分异构体，并通过UV-UV烧孔光谱区分出二者为正反异构.

由于AP在临床上应用广泛，因此有必要通过研究其在水溶液中的构象来了解其药理学活性.表征药物或生物体系的构象时，通常弱相互作用尤其是氢键作用非常重要.为此本研究在计算了AP和H2O单体构成的AP-H2O复合物的能量、结构和简谐振动频率的基础上，运用分子中原子的量子理论（QTAIM）[8-10]和自然键轨道理论（NBO）[11-12]，结合定域分子轨道分解分析法（LMO-EDA）[13]，深入探讨了AP-H2O复合物的氢键本质.

1 计算细节

首先，采用MP2方法结合6-311++G（d，p）基组分别对AP和H2O单体的构型进行全优化，在此基础上构建AP-H2O复合物，并在同一计算水平上对所有复合物进行全优化.通过简谐振动频率计算可以获得APH2O复合物的零点振动能（ZPVE），并确保获得的复合物具有能量极小值.考虑到基组重叠误差（basis set superposition error，BSSE）的影响，采用均衡校正方法对优化后的结构进行BSSE校正.在ZPVE和BSSE修正的基础上进行相互作用能计算.最后，通过NBO、QTAIM和LMO-EDA等方法分析AP-H2O复合物中氢键相互作用的性质.用Gaussian09程序完成NBO分析[14]，在MP2/6-311++G（d，p）水平上用AIM2000[15]软件获得的波动函数来进行QTAIM分析，在相同水平上采用Gamess程序完成LMO-EDA分析[16-17].

2 结果与分析

在MP2/6-311++G（d，p）水平上优化的AP和H2O单体的分子结构如图1所示.由图1可以看出，H2O中的羟基和氧原子可以作为质子供体/受体形成氢键. AP中，质子供体主要是苯环中的亚氨基和酚羟基，在一些复合物中—CH基团也可作为质子供体；质子受体主要有羟基氧原子、亚氨基氮原子和羰基氧原子，而且羰基氧原子通常接受—CH基团中的质子形成分子内氢键.

图1 AP与水分子单体的分子图Fig.1 Molecular graphs of acetaminophen（AP）and water（W）monomers

2.1 AP-H2O复合物的结构

优化后的AP-H2O复合物的分子结构如图2所示.

图2 AP-H2O复合物的分子图Fig.2 Molecular graphs of AP-H2O complexes

由图2可以看出，AP-H2O复合物的结构多样，共有6种类型.根据QTAIM理论，不论是分子间氢键还是分子内氢键，都可以用质子供体（X—H）和质子受体（Y）之间的键临界点（BCP）来表征；同时，多个氢键形

成的环结构中存在环临界点（RCP），RCP和相应的BCP之间的距离可以表征氢键结构的稳定性，距离越短则稳定性越弱[18-21].AP苯环中的环临界点与氢键的形成无关.AP单体中的—CH基团和氧原子之间形成了1个C8H8A…O2A分子内氢键（上标A代表对乙酰氨基酚），该氢键存在于复合物AW1、AW2、AW4和AW6中，并且这4种复合物中都有2个分子间氢键. AW1中，H2O单体中的氧原子同时接受来自AP单体的—CH基团和羟基提供的2个质子，形成分叉分子间氢键；AW2中的氢键形成类似于AW1；AW4和AW6中，H2O单体同时作为质子供体和质子受体与AP单体形成2个分子间氢键，分子间氢键OH1W…O2A和CHA…OW（上标中的W代表H2O）之间存在协同作用.与这4种AP-H2O复合物相比，AW3和AW5中发生了严重的结构形变，AW3有2个分子间氢键，而AW5只有1个分子间氢键.这是因为AW3中，AP单体的C8H8A…O2A分子内氢键被破坏后，H2O单体同时作为质子供体和质子受体与AP单体形成了2个分子间氢键；而AW5中的C8H8A…O2A分子内氢键被破坏后，H2O单体中的羟基向AP单体中的羰基氧原子提供质子形成了1个分子间氢键.

AP-H2O的6种复合物、AP单体以及H2O中氢键的结构参数如表1所示.

复合物中X—H键与自由单体（AP或H2O）中X—H键的差异可用来表征形成复合物后氢键的性质，X—H键伸长表明其为红移氢键，X—H键缩短表明其为蓝移氢键.X—H键或者H…Y改变的程度还可以反映氢键作用的强度.由表1可以看出，对于复合物中大多数以—CH基团作为质子供体而形成的氢键来说，其ΔRX—H值为负或者几乎不变，表明这些为很弱的蓝移氢键.而复合物中其他氢键的ΔRX—H为正值，表明其为红移氢键.AW6的OH1W…O2A分子间氢键ΔRX—H值最大，为0.001 0 nm，表明该氢键作用最强；其次是复合物AW1中的分子间氢键O1H6A…OW，该氢键作用也较强.ΔRX—H并不是判断氢键强度的唯一标准，可以用RH…Y来代替ΔRX—H判断氢键强弱.一般来说，H…Y越短，表明氢键作用越强.根据这一判断标准，AW1中的分子间氢键O1H6A…OW的RH…Y最小，因此强度大于AW6的分子间氢键OH1W…O2A.这种判断标准只适用于相似环境中种类相近的氢键.由于在很多情况下氢键的质子供体或受体类型不同，因此无法直接根据RH…Y判断氢键作用的强度.为此，本研究引入了氢键参数δRH…Y[22]来评价不同类型的成对原子之间的氢键强度，计算公式如下：

以氢键参数δRH…Y作为判断标准，AW1中分子间氢键的δRH…Y为0.084 2 nm，作用强度大于AW6中分子间氢键（0.083 5 nm）的强度，二者均为强氢键.在AW1、AW2、AW3、AW4和AW6中，以—CH基团作为质子供体与O原子形成的分子内氢键和分子间氢键，其δRH…Y均较小（<0.05 nm），表明这些氢键中—CH基团和Y原子的相互作用非常弱，二者之间存在部分范德华相互作用.另外，AW3和AW6中的分子间氢键OH1W…O2A的δRH…Y值大于AW5中的数值，这可能是由于前两者中的分子间氢键存在协同效应，使其强度增大，这种效应并未在其他的AP-H2O复合物中找到.

表1 在MP2/6-311++G（d，p）水平上计算的AP-H2O复合物中的氢键结构参数Tab.1 Structural parameters of H-bonds in AP-H2O complexes calculated at the MP2/6-311++G（d，p）level

2.2 氢键振动频率

在MP2/6-311++G（d，p）水平上计算AP-H2O复合物和单体中氢键的简谐振动频率及其变化值，结果如表2所示.

表2 AP-H2O复合物及其单体中氢键的伸缩振动频率（强度）Tab.2 Stretching vibrational frequencies（strength）of H-bonds both in AP-H2O complexes and monomers

对于常规的X—H…Y，氢键的形成会使X—H变弱，从而X—H伸缩振动频率发生红移，并且氢键越强其红移值越大，这也是X—H…Y的主要特征之一.如果X—H伸缩振动模与其他振动模混合，情况就会变得比较复杂.由表2结果可知，在AP单体中C1H1和H3—C2—H2间的对称和反对称伸缩振动模相混合，振动频率分别为3 086.2 cm-1和3 178.3 cm-1，因此对于以C1H1作为质子供体的氢键来说，就有2个ΔνX—H值.类似情况也出现在AP-H2O复合物中.如AW4中OH1W…O1A对称伸缩振动模混合了O1H6的伸缩振动模，根据二者各自在H2O单体中的伸缩振动模计算得到的ΔνX—H值分别为-33.2cm-1和-67.9cm-1.6种复合物的分子间氢键进行比较，AW6中OH1W…O2A的红移值最大，为-173.8 cm-1；AW1中的O1H6A…OW和AW3中的OH1W…O2A红移值略低，分别为-151.2 cm-1和-104.1 cm-1.这表明后两者的分子间氢键作用弱于AW6.AW4中的OH1W…O1A和AW5中的OH1W…O2A的红移值最低，即二者的氢键作用最弱.比较不同复合物的OH1W…O2A，AW6和AW3中的ΔνX—H显著大于AW5复合物中的数值，即后者的氢键作用小于前两者，这也证实了AW6和AW3中分子间氢键存在较强的协同效应.

2.3 QTAIM分析

QTAIM是研究氢键相互作用的常用方法[23-24]，H…Y键之间临界点（BCP）的电子密度（ρb）及其Laplacian值（Δ2ρb）能够很好地衡量氢键强度.本研究中所有AP-H2O复合物和单体中氢键BCP上的电子密度拓扑性质如表3所示.

表3 AP-H2O复合物中H…Y氢键临界点处的电子密度拓扑性质Tab.3 Topological features of electronic density at H…Y BCPs of H-bonds in AP-H2O complexes

由表3可以看出，所有的复合物和AP单体中氢

键的Hb和Δ2ρb均为正值，且都落在Koch等[25]所提出的标准范围之内，因此这些氢键的强度均为微弱或中等，尤其是以—CH基团作为质子供体所形成的氢键，ρb和Δ2ρb的值都非常接近Popelier[10]所提出标准的下限，这表明它们是非常弱的氢键，具有部分色散作用的性质.比较OH1W…O2A分子间氢键在不同复合物中的强度，AW3和AW6中该氢键有较大的ρb和Δ2ρb值，显著高于AW5中的数值，表明前两者的氢键作用较强，验证了2.1中的结论.

2.4 NBO分析

对6种AP-H2O复合物进行NBO分析，结果如表4所示.

表4 AP-H2O复合物中H…Y氢键的二阶微扰能E（2）Tab.4 Second-order perturbation energies E（2）of H-bonds in AP-H2O complexes kJ/mol

由表4可知，在AW2的C8H8A…O2A分子内氢键和AW6的C1H1A…OW分子间氢键中，作为质子受体的氧原子只有1个sp分支，而其他复合物中作为质子受体的氧原子有2个分支：一个是sp杂化轨道，另一个是p杂化轨道，分别对应1个E（2）值.6种复合物中，AW1复合物中的O1H6A…OW分子间氢键有较大的E（2）值（47.52 kJ/mol），表明其发生了最强的电荷转移（CT）效应，这种效应对于氢键相互作用的贡献最大；其次是AW6中的OH1W…O2A分子间氢键，其E（2）值也较大，为42.51 kJ/mol，即CT效应在该分子间氢键中也起着重要作用.比较不同复合物中OH1W…O2A分子间氢键的强度，AW6和AW3中该氢键的E（2）值明显比AW5中的数值大，这也证实了前2种复合物中分子间氢键存在协同效应.以—CH基团作为质子供体的氢键的E（2）值小于3.5 kJ/mol，且远远小于其他氢键，表明这种氢键非常弱，与前面分析一致.对于QTAIM分析所证明的一些氢键，NBO分析无法找到，可能是由于这些氢键太弱，运用该方法检测不到.

2.5 LMO-EDA分析

为了探索氢键相互作用的本质，本研究在MP2水平上用LMO-EDA[13]方法进行了能量分解分析，结果如表5所示.

表5 在MP2水平上计算的AP-H2O复合物的LMO-EDA结果Tab.5 LMO-EDA results of AP-H2O complexes at MP2 level kJ/mol

由表5可以看出，复合物中AP单体和H2O之间的总相互作用能范围为-26.29～-15.72 kJ/mol.6种复合物中，AW6的相互作用能的绝对值最大，为-26.29 kJ/mol，因此AW6是最稳定的复合物，H2O分子最倾向与AP的羰基氧原子形成氢键.在AW6中，绝对值最大的稳定能是交换能（-56.18 kJ/mol）；其次是静电能（-53.38 kJ/mol）；AW6中又有强大的排斥能（100.53 kJ/mol）；氢键的形成改变了单体片段原来的轨道形状，从而产生了-15.63 kJ/mol的极化能；相互作用能中最小的一部分是色散能，仅为-1.63 kJ/mol. AW1的相互作用能为-25.75 kJ/mol，稳定性仅次于AW6，其AP的酚羟基是第2个最有可能与H2O分子形成氢键的位点.不同于AW6中以羰基氧原子为质子受体与H2O形成分子间氢键，AW1中是以酚羟基作为质子供体与H2O形成分子间氢键.AW1中，对相互作用能贡献最大的也是静电能（-47.44 kJ/mol）和交换能（-49.12 kJ/mol），极化能（-14.04 kJ/mol）和色散能（-3.76 kJ/mol）对相互作用能的贡献都较小.AW3的稳定性较弱，相互作用能仅为-15.72 kJ/mol.

AP-H2O复合物中氢键的相互作用并不是影响其稳定性的唯一因素.根据NBO理论，AP-H2O复合物的稳定性还受到单体（AP和H2O）结构形变的影响，即形成复合物的过程中会产生变形能.由表5可以看出，所有复合物的变形能均小于2.2 kJ/mol，这预示着APH2O复合物都具有微小的结构形变，但对这些复合物稳定性的影响不大.

3 结论

本研究通过MP2方法结合6-311++G（d，p）基组分析了AP-H2O复合物的结构、能量和振动频率.除了复合物AW3和AW5之外，C8H8A…O2A分子内氢键在其他AP-H2O复合物中都被保留下来.AW3和AW6中的OH1W…O2A分子间氢键由于存在协同效应，氢键作用增强，这种协同效应并没有在其他复合物中发现.AW1中的O1H6A…OW分子间氢键和AW6中的OH1W…O2A分子间氢键都属于强氢键，AP-H2O复合物中以—CH基团作为质子供体的氢键属于弱氢键. AP的羰基氧原子是最有可能与H2O分子形成氢键的位点，而第2个最有可能与H2O分子形成氢键的位点是AP的酚羟基，前者中H2O是质子供体，而后者中H2O则是质子受体.氢键的相互作用和结构形变在复合物的相对稳定性中均起作用，但前者起主要作用. AW6的相互作用能最大，表明它是最稳定的复合物，其中分子间氢键（OH1W…O2A）的相互作用对复合物的稳定性贡献最大，而结构形变的影响较弱.

需要指出的是，由于AP中存在多个氢键形成位点，而本研究中涉及的仅是AP单体与水分子以分子数量比例为1∶1形成的AP-H2O复合物.随着H2O分子数目的增加，将会形成结构构象更为复杂的AP-H2O复合物.总之，H2O作为溶剂对AP的结构和性能的影响相当复杂，本研究仅是探讨AP微溶剂化的第一步，希望能够为进一步研究AP在水溶液中的结构提供重要信息.

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（责任编校 纪翠荣）

Theoretical study on the role of hydrogen bonds in acetaminophen-water complexes

YUAN Yuan，SUN Le，LI Yuying，WANG Xiaohong，HUANG Zhengguo
（a.College of Chemistry，b.Key Laboratory of Inorganic-Organic Hybrid Functional Materials Chemistry，Ministry of Education，c.Tianjin Key Laboratory of Structure and Performance for Functional Molecules，Tianjin Normal University，Tianjin 300387，China）

To learn the conformation of acetaminophen in water，six acetaminophen-water（AP-H2O）complexes formed by various types of hydrogen bonds（H-bonds）were characterized by geometries，energies，vibrational frequencies at the MP2/ 6-311++G（d，p）level.Natural bond orbital（NBO），quantum theory of atoms in molecules（QTAIM）analyses and the localized molecular orbital energy decomposition analysis（LMO-EDA）were performed to explore the nature of the hydrogen bonds in these complexes.The results showed that：（1）The intramolecular H-bond C8H8A…O2Aformed between the—CH and carbonyl oxygen atom of AP is retained in most of complexes；（2）The intermolecular H-bonds in AW1 and AW6 are stronger than the other intermolecular H-bonds；（3）The carbonyl oxygen atom of AP is the most likely site which can form H-bond with H2O molecule，and the second most likely site forming H-bond with H2O is the phenolic hydroxyl group of AP. Moreover，in the former case H-bonds are formed by the donation of proton from H2O to AP，while H2O acts as proton acceptor to form H-bond in the latter；（4）Both the hydrogen bonding interaction and structural deformation can determine the relative stabilities of AP-H2O complexes in some degrees，but the former had more important roles than the latter.

acetaminophen；complex；hydrogen bonding interaction；natural bond orbital（NBO）；quantum theory of atoms in molecules（QTAIM）

O64

A

1671-1114（2016）04-0039-06

2016-03-12

天津市自然科学基金资助项目（12JCYBJC13400）；天津市高等学校创新团队培养计划资助项目（TD12-5038）.

原 媛（1991—），女，硕士研究生.

黄正国（1972—），男，副教授，主要从事计算化学方面的研究.