尤特奇RS－PO/RL－PO制备缓释片的工艺研究

韩巧玲，张 丽，徐凌云，姚清娇，张多成

（石药集团中诺药业（石家庄）有限公司，河北石家庄 050051）

尤特奇RS－PO/RL－PO制备缓释片的工艺研究

韩巧玲，张 丽，徐凌云，姚清娇，张多成

（石药集团中诺药业（石家庄）有限公司，河北石家庄 050051）

比较尤特奇RS－PO和RL－PO的缓释性能，为更好地应用提供依据。以茶碱为模型药物，选用尤特奇RS－PO，RL－PO为缓释材料，制备了茶碱骨架缓释片和包衣缓释片，通过体外释放度试验考察尤特奇RS－PO和RL－PO的缓释性能。结果表明，RS－PO的阻滞作用较强，不宜单独作为骨架缓释材料使用；RL－PO的缓释作用强，对药物释放的控制作用好，是理想的骨架缓释材料。RS－PO衣膜的成型性、韧性均不理想，对药物的渗透作用极差，不宜用做包衣材料；RL－PO衣膜的成型性、塑性及韧性均较好，释药过程衣膜始终保持完整，对药物渗透性较好，可作为渗透泵制剂的缓释包衣材料。

尤特奇RS－PO和RL－PO；茶碱；骨架缓释片；包衣缓释片

丙烯酸树脂是20世纪50年代诞生的一种优良新型辅料，与纤维素、PVP并称为药剂三大辅料，是由丙烯酸、甲基丙烯酸及其酯类按不同的比例共聚而成的一类具有安全、稳定、惰性及无刺激等优点的高分子聚合物［1］。尤特奇RS－PO和RL－PO是近年来开发的新型丙烯酸树脂辅料，已广泛应用于口服固体制剂中，可作为缓释骨架材料、缓释包衣材料、肠溶包衣材料和保护包衣材料等。本研究以尤特奇RS－PO，RL－PO为缓释材料，以茶碱为模型药物，制备了茶碱骨架缓释片和包衣缓释片，通过体外释放度试验考察了尤特奇RS－PO和RL－PO的缓释性。

1 仪器与材料

1.1 仪 器

DF－101S集热式恒温加热磁力搅拌器，河南省巩义市英峪予华仪器厂提供；万能视频成像装置，成都励扬精密机电有限公司提供；754型紫外分光光度计，上海光谱仪器有限公司提供；FSH－2型可调高速匀浆机，常州澳华仪器有限公司提供；BP－211D电子天平（1×10－5），德国 Sartorius公司提供；JA1203N型电子天平，上海精密仪器有限公司提供；ZRS－8G溶出实验仪，天津天大开发科技有限公司提供；BY300A型小型包衣锅，上海黄海药检制造厂提供；电热恒温鼓风干燥箱，上海一恒科技有限公司提供；单冲异形压片机，上海制药机械三厂提供。

1.2 材 料

茶碱，石家庄市有机化工厂提供；尤特奇RSPO，德国罗姆公司提供；尤特奇RL－PO，德国罗姆公司提供；HPMC，山东聊城制药有限公司提供；淀粉，石家庄市有机化工厂提供；乳糖，天津市百世化工有限公司提供。

2 方法与结果

2.1 茶碱骨架缓释片的制备

1）茶碱骨架缓释片的处方见表1。

表1 茶碱骨架缓释片的处方Tab.1 Prescription of theophylline skeleton sustained－release tablets mg

2）制备工艺［2］

依照处方称取各成分（按20片量），混合均匀，以70%（体积分数，下同）乙醇为黏合剂制软材，用0.6mm（30目）筛制湿颗粒，于50℃干燥1h，再用0.6mm（30目）筛整粒，Φ8mm冲压片。

2.2 茶碱包衣缓释片的制备

1）片芯处方工艺

①片芯处方：茶碱100mg，乳糖10mg，淀粉90 mg，水适量。

②制备工艺：依照处方称取各成分（按100片量），混合均匀，加适量水制软材。过0.6mm（30目）筛制湿颗粒，于50℃干燥2h，用0.6mm（30目）筛整粒，Φ8mm冲压片。

2）片芯的包衣

①包衣液的处方［3］见表2。

②包衣工艺［4］如下。将 RS－PO或 RL－PO分批加入到150mL丙酮中，恒温磁力搅拌（30℃）约30 min使包衣材料溶解。将滑石粉和增塑剂在50mL混合溶剂或丙酮中匀化，然后加入到包衣材料溶液中，匀化后备用。取片芯称重后放入包衣锅，先以35r/min转3min，除去浮粉，再称重。然后以各包衣液进行包衣，使片芯增重至预定值。将包衣片于50℃干燥24h，即得。

表2 包衣液的处方Tab.2 Prescription of coating liquid

2.3 茶碱骨架缓释片与包衣缓释片释放行为的考察

1）测定波长的选择

取茶碱原料药适量，加水制成7μg/mL左右的茶碱溶液，过滤；同时按处方量配制空白辅料溶液，超声10min，过滤。采用紫外分光光度计在200～400nm的波长范围内进行扫描。以水为空白，结果见图1。

图1 茶碱紫外光谱扫描图Fig.1 UV spectral scanning graph of theophylline

2）标准曲线的制备

精密称取茶碱原料药约25mg，置于250mL量瓶中，加水溶解定容，作为储备液。分别精密量取储备液0.1，0.2，0.4，0.6，0.8，1.0，1.2mL，置于 10 mL容量瓶中，加水定容，制成质量浓度分别为1.0，2.0，4.0，6.0，8.0，10.0，12.0μg/mL 的系列工作液，按照分光光度法（《中国药典》2005年版二部附录ⅣA），在272nm波长处测定吸光度，以质量浓度ρ为横坐标，吸光度A为纵坐标，绘制标准曲线，计算回归方程。结果得知，茶碱在1.0～12.0μg/mL范围内线性关系良好，回归方程为A＝0.008＋0.055 9ρ（R2＝0.999 3）。标准曲线见图2。

3）溶液稳定性考察

精密量取储备液4mL，置于50mL量瓶中，加水定容后作为待测溶液。于0，0.5，1，2，4，6，17h按照分光光度法（《中国药典》2005年版二部附录ⅣA）在272nm处测定吸光度，考察溶液稳定性，结果表明溶液在17h内稳定，RSD值为0.15%。结果见表3。

图2 茶碱标准曲线Fig.2 Standard graph of theophylline

表3 茶碱溶液稳定性试验Tab.3 Stability test of theophylline liquid

4）释放度测定方法

按照《中国药典》2005年版二部附录溶出度测定法（附录XC）第二法装置，以900mL水为溶出介质，转速为50r/min，温度为37℃。于1，2，4，6，8，12h分别取液4mL，以0.45μm微孔滤膜过滤，同时补充同温等量水。取续滤液适量，稀释10倍，按照分光光度法（《中国药典》2005年版二部附录ⅣA），在272nm波长处测定吸光度（水为空白），计算累积释药率。结果如下。

①RS－PO质量分数对累积释药率的影响

RS－PO质量分数对茶碱释放行为的影响较为明显，在15%～25%（质量分数，下同）范围内，缓释片的释放速度呈下降趋势；增加到30%时，缓释作用和25%时相近，不再有明显提高。RS－PO质量分数为15%时，茶碱的释放行为较为理想，结果见图3。

图3 RS－PO质量分数不同的各处方累积释药率对比图Fig.3 Prescription release analysis graph with different content of RS－PO

②RL－PO质量分数对累积释药率的影响

茶碱的释放行为并未随RL－PO质量分数的增加而发生明显变化。以RL－PO为缓释骨架材料时，茶碱的释放行为均较为理想，基本符合零级释药，结果见图4。

图4 RL－PO质量分数不同的各处方累积释药率对比图Fig.4 Prescription release analysis graph with different content of RL－PO

③HPMC质量分数对累积释药率的影响

以HPMC为缓释材料时，茶碱的释药速度随HPMC质量分数的增加而下降。HPMC质量分数为10%时，茶碱的释放行为较为理想，结果见图5。

④3种材料质量分数相同时的释药特性

3种缓释材料质量分数均为25%时，RS－PO与HPMC的释放行为相似，对主药释放的阻滞作用显著。以RL－PO为缓释骨架材料时，茶碱的释放行为较理想，基本符合零级释药，结果见图6。

图5 HPMC质量分数不同的各处方累积释药率对比图Fig.5 Prescription release analysis graph with different content of HPMC

图6 3种材料质量分数相同时的释药特性Fig.6 Drug release analysis graph with same content of RS－PO，RL－PO，HPMC

⑤3种缓释材料在各自最佳质量分数时的释药特性

RL－PO质量分数为25%时，茶碱的释放近似为零级。RS－PO质量分数为15%时，在0～6h与RL－PO的释放行为一致；在6h后，释药速率减慢；在12h时，累积释药率仅为70%。HPMC质量分数为10%时，茶碱的释药曲线和RL－PO作为缓释材料时基本平行，每个检测时间点的累积释药率均低约10%，结果见图7。

图7 3种缓释材料在各自最佳质量分数时的释药特性Fig.7 Drug release analysis graph with each appropriate content

⑥压力大小对累积释药率的影响

以RS－PO为缓释材料时发现：压力大小对茶碱的释放行为有影响。压力大，释放速度减慢，结果见图8。

图8 压力大小对释放度的影响Fig.8 Change of release degrees with different pressure

⑦以RS－PO为缓释包衣材料

以RS－PO作为薄膜衣材料进行包衣后，对茶碱释药的阻碍作用非常显著，这说明RS－PO衣膜的渗透性极差，可作为不溶性包衣材料。但RS－PO衣膜的脆性高、韧性较差，因此，在衣膜厚度不够时，容易破裂。增重2.5%、释药4h时，RS－PO包衣片衣膜破裂，导致茶碱迅速释药，结果见图9。

图9 以RS－PO为缓释包衣材料Fig.9 Graph with RS－Po as coating material

⑧以RL－PO为缓释包衣材料

包衣增重不同对以RL－PO为包衣材料的片剂影响较小，结果见图10。

图10 以RL－PO为缓释包衣材料Fig.10 Graph with RL－Po as coating material

⑨不同成膜材料对释放行为的影响

在增塑剂的种类及用量相同、包衣增重相同的情况下，以RS－PO为包衣材料的片剂几乎没有释药；而以RL－PO为包衣材料的片剂释药行为较为理想。可见RL－PO的渗透性明显好于RS－PO，结果见图11。

图11 不同成膜材料对释放行为的影响Fig.11 Change of release degrees with different membrane materials

⑩增塑剂用量对累积释药率的影响

随着增塑剂DEP的质量分数的增加，茶碱的释药也相应加快，结果见图12。

图12 增塑剂用量对释放度的影响Fig.12 Influence of on with different plasticizer dosage

2.4 试验结果分析

通过以上试验可知，RS－PO及RL－PO均可作为骨架缓释材料。RS－PO的阻滞作用较强，不宜单独使用。

RL－PO的缓释作用强，对药物释放的控制作用好，是理想的骨架缓释材料。

若作为薄膜衣材料制备缓释片，RS－PO衣膜的成型性、韧性均不理想，对药物的渗透作用极差，不宜单独使用。RL－PO衣膜的成型性、塑性及韧性均较好，释药过程衣膜始终保持完整，对药物渗透性较好，可作为渗透泵制剂的缓释包衣材料。

3 讨 论

制备骨架片时对缓释材料的可压性和吸水性进行研究，发现 HPMC的可压性较好，RS－PO，RL－PO的可压性差，较黏冲；HPMC吸水性较大，RL－PO的吸水性比RS－PO好，吸水量大。还对黏合剂的选择进行试验，结果表明，以70%（体积分数）乙醇为黏合剂，制软材时黏度适宜，所得颗粒较均匀，硬度适宜。

制备包衣片时，对包衣溶剂、增塑剂进行选择，并对包衣速度进行考察得知：以纯丙酮为包衣溶剂，其挥发快，不黏片，残留少，包衣迅速，效果较理想；以DEP为增塑剂效果理想；以35r/min包衣，效果理想。

［1］向军涛，蒋琳兰.丙烯酸系列树脂在药物剂型中的应用［J］.医药导报，2006，25（11）：1 175－1 177.

［2］韩海岭，柴佩华，丁 宇，等.Eudragit NM30D在双氯芬酸钠缓释骨架片中的应用［J］.华西药学杂志，2008，23（4）：399－401.

［3］陈秀莹，黄 健，刘振华.卡托普利缓释微丸的制备及处方因素考察［J］.中国药师，2007，10（8）：764－767.

［4］JIA W，QIU M，SON X，et al.Preparation of indapamide slow－release pellets［J］.Adv Ther，2004，21（4）：238－246.

Technical study on sustained release tablets preparation of Eudragit RS－PO/RL－PO

HAN Qiao－ling，ZHANG Li，XU Ling－yun，YAO Qing－jiao，ZHANG Duo－cheng
（Zhongnuo Pharmaceatical Company Limited，CSPC，Shijiazhuang Hebei 050051，China）

For better application of Eudragit RS－PO and RL－PO，the sustained release properties are compared.Using theophylline as a model drug and Eudragit RS－PO and RL－PO as sustained release materials for preparation of theophyline sustained release tablets and coated sustained released tablets，Eudragit RS－PO and RL－PO release properties are tested through in vitro release test.RS－PO has a relatively strong retard property，which is not recommended to be used alone as a skeleton sustainedrelease material.RL－PO is considered as an ideal release material with relatively strong release property and strong controlling effect on release.Formability of film coating and toughness of RS－PO is not ideal，and the drug penetration is extremely poor，therefore，it is not recommended to be used as a coating material.RL－PO can be chosen as a sustained release material for osmotic pump preparation，for it has better coating film formation property and relative better plasticity toughness.The film membranes remain intact through the release process and it has good drug penetration property.

Eudragit RS－PO and RL－PO；theophylline；skeleton frame－sustained release tablets；coating sustained release tablets

R944.9

A

1008－1534（2011）06－0359－05

2011－08－30；

2011－09－26

陈书欣

韩巧玲（1968－），女，河北行唐人，工程师，主要从事缓控释制剂方面的研究。