2-芳基-(4S,5S)-4,5-双(胺甲酰基)-1,3-二氧戊环的合成*

王德才, 徐 伟, 葛恒平, 彭宇然, 黄良成

(南京工业大学 药学院,江苏 南京 210009)

庚铂(Chart 1)化学名为顺式-丙二酸[(4S,5S)-4,5-双-(氨甲基)-2-异丙基-1,3-二氧戊环]铂(Ⅱ)，由韩国Sunkyong工业公司[1～4]开发，具有抗肿瘤活性强、水溶性高、毒副作用低的特点[5,6]，于1999年首次在韩国上市。

Chart 1

Kim等[7]合成的庚铂类似物中所有1,3-二氧戊环2-位皆为脂肪簇取代基，Sbovata等[8]提出在铂类化合物中引入芳香基，可提高其脂溶性，有利于化合物穿过细胞膜。

本文参考Sbovata的设计理念将芳香基引入1,3-二氧戊环2-位，设计了一条成本低廉、适合工业化生产庚铂类似物关键中间体的合成路线：D-酒石酸二乙酯(1)与芳香醛(2a～2o)缩合制得2-芳基-(4S,5S)-4,5-双(甲酸乙酯)-1,3-二氧戊环(3a～3o); 3在无水乙醇中氨解合成了15个新的2-芳基-(4S,5S)-4,5-双(甲酰胺)-1,3-二氧戊环(4a～4o, Scheme 1),产率49.8%～70.5%,其结构经1H NMR和MS表征。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

X4显微熔点仪(温度计未经校正)；Brucker DRX 300/500 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；API2000型LC/MS/MS液相色谱-质谱联用仪。所用试剂均为市售分析纯。

Scheme 1

1.2 合成

(1)3a的合成[9～11]

在带分水器的三颈瓶中依次加入1 260 mmol,2a200 mmol,对甲苯磺酸(TsOH) 4 g,环己烷20 mL，搅拌下回流反应至没有水分出为止。用水洗涤2次后用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取，合并萃取液，用无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂获得白色粉末3a，不纯化直接投入下步反应。

(2)4a的合成

在三颈瓶中加入3a和无水乙醇50 mL,通入干燥氨气(NaOH干燥)，搅拌下于室温反应4 h(TLC跟踪)。旋蒸除去溶剂，残余物用无水甲醇重结晶得白色晶体4a。

2 结果与讨论

2.1 合成3a的反应条件选择

2a200 mmol,反应物摩尔比r=n(1) ∶n(2a),考察反应条件对合成3a的影响。

(1)r

TsOH 4 g，回流(油浴温度100 ℃)反应6 h,其余反应条件同1.2,考察r对合成3a的影响,结果见表1。从表1可以看出,产率随着r的增大相应提高，当r=1.3 ∶1.0时，产率75%,再加大r,产率增加幅度不大。综合考虑r宜选择1.3 ∶1.0。

(2) TsOH用量

r=1.3 ∶1.0,其余反应条件同2.1(1),考察TsOH用量对合成3a的影响,结果见表2。从表2可以看出,TsOH用量对产率有明显影响，在TsOH用量为4 g时,产率77%;再增加其用量对产率影响很小，因此TsOH用量以4 g为宜。

表 1 r对合成3a的影响*Table 1 Effect of r on synthesizing 3a

*TsOH 4 g，回流(油浴温度100 ℃)反应6 h,其余反应条件同1.2(1);r=n(1) ∶n(2a), 产率以2a计算

表 2 TsOH用量对合成3a的影响*Table 2 Effect of TsOH amount on synthesizing 3a

*2a200 mmol,r=1.3 ∶1.0,其余同表1

表 3 反应时间对合成3a的影响*Table 3 Effect of reaction time on synthesizing 3a

*TsOH 4 g,其余同表2

(3) 反应时间

TsOH 4 g, 其余反应条件同2.1(2),考察反应时间对合成3a的影响,结果见表3。从表3可以看出,反应6 h产率基本保持稳定，故反应最佳时间为6 h。

综上所述，合成3a的最佳反应条件为：2a200 mmol,r=1.3 ∶1.0, TsOH 4 g,环己烷20 mL,回流反应6 h。

表 4 4的表征数据Table 4 The characterization data of 4

在最佳反应条件下，扩展底物，2100 mmol,r=1.3 ∶1.0, TsOH 2 g,环己烷10 mL,回流反应6 h合成了3b～3o。反应条件同1.2(2),合成白色晶体4b～4o,实验结果与表征数据见表4。

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