新型1,5-双三唑并噻二唑戊烷类衍生物的合成及其抗菌活性*

高 明， 张争光, 李德江(三峡大学 化学与生命科学学院,湖北 宜昌 443002)

1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑类化合物具有多种药理活性，如杀虫、消炎、抗肿瘤、杀菌、舒张血管等[1～8]。若把两个1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑环构筑于同一分子，生成双稠杂环化合物，其生物活性可能会发生变化。文献[9，10]报道，双-1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑类化合物具有更强的抗菌活性和抗癌活性。为此，本文以庚二羧和3-取代芳基-4-氨基-5-巯基-1,2,4-三氮唑(1a～1f)为原料，首次合成了未见文献报道的6种1,5-双三唑并噻二唑戊烷类衍生物(2a～2f， Scheme 1)，其结构经1H NMR， IR， MS及元素分析表征。对2的抗菌活性进行了初步测试。

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

北京泰克有限公司X-4型熔点仪(温度计未经校正)；Varian Mercury 400型400 MHz核磁共振仪(氘代三氟乙酸为溶剂，TMS为内标)；NicoletNexus 470型红外光谱仪(KBr压)；Finnigan Trace型质谱仪；Vario EL Ⅲ型元素分析仪。

Scheme 1

1a～1f参照文献[9]方法合成；其余所用试剂为国产(或进口)化学纯或分析纯。

1.2 2的合成通法[6,10]

在反应瓶中加入1 2.2 mmol，庚二酸1 mmol，四丁基碘化铵(TBAI)0.5 mmol及POCl37 mL，搅拌下于55 ℃～60 ℃反应3 h；回流反应7.0 h～9.0 h，减压蒸出过量的POCl3，倒入冰水中，剧烈搅拌直至油状物完全固化。用10%NaOH溶液调至pH10，抽滤，滤饼依次用水、乙醇洗涤，干燥后用DMF-乙醇重结晶得纯品2a～2f。

2a： 白色固体，产率73%, m.p.>250 ℃;1H NMRδ: 2.26～2.41(m, 6H, CH2), 3.42(t,J=7.5 Hz, 4H, SCCH2), 7.61～7.74(m, 6H, ArH), 8.25～8.36(m, 4H, ArH); IRν: 1 626, 1 243, 712 cm-1; MSm/z(%): 472(M+, 4), 297(25), 176(100), 102(87), 77(66)； Anal.calcd for C23H20N8S2: C 58.45, H 4.27, N 23.71; found C 58.27, H 4.33, N 23.90。

2b： 灰色固体，产率60%, m.p.>250 ℃;1H NMRδ： 2.21～2.36(m, 6H, CH2), 3.49(t,J=7.4 Hz, 4H, SCCH2), 7.52～7.82(m, 3H, ArH), 7.89～8.04(m, 3H, ArH), 8.18～8.29 (m, 2H, ArH); IRν： 1 619, 1 262, 720 cm-1; MSm/z(%): 542(2), 540(M+, 3), 331(12), 210(46), 137(100), 111(31)； Anal.calcd for C23H18N8S2Cl2: C 51.01, H 3.35, N 20.69; found C 51.22, H 3.24, N 20.51。

2c： 灰色固体，产率62%, m.p.>250 ℃;1H NMRδ： 2.24～2.35(m, 6H, CH2), 3.50(t,J=7.4 Hz, 4H, SCCH2), 7.49～7.76(m, 5H, ArH), 8.21～8.27(m, 3H, ArH); IRν： 1 631, 1 234, 718 cm-1; MSm/z(%): 542(2), 540(M+， 4), 331(18), 210(32), 137(100), 111(29); Anal.calcd for C23H18N8S2Cl2: C 51.01, H 3.35, N 20.69; found C 51.18, H 3.39, N 20.48。

2d： 灰色固体，产率67%, m.p.>250 ℃;1H NMRδ： 2.22～2.34(m, 6H, CH2), 3.46(t,J=7.4 Hz, 4H, SCCH2), 7.58～7.72(m, 4H, ArH), 8.17～8.23(m, 4H, ArH); IRν： 1 627, 1 230, 719 cm-1; MSm/z(%): 542(1), 540(M+, 2), 331(32), 210(28), 137(100), 111(54)； Anal.calcd for C23H18N8S2Cl2: C 51.01, H 3.35, N 20.69; found C 51.20, H 3.47, N 20.52。

2e： 灰色固体，产率56%, m.p.>250 ℃;1H NMRδ： 2.27～2.32(m, 6H, CH2), 2.52(s, 6H, CH3), 3.40(t,J=7.3 Hz, 4H, SCCH2), 7.40～7.52(m, 3H, ArH), 7.51～7.62(m, 2H, ArH), 8.11～8.22(m, 3H, ArH); IRν： 1 632, 1 253, 714 cm-1； MSm/z(%): 500(M+, 1), 341(23), 190(31), 117(100); Anal.calcd for C25H24N8S2: C 59.97, H 4.83, N 22.38; found C 59.78, H 4.98, N 22.49。

2f： 灰色固体，产率60%, m.p.>250 ℃;1H NMRδ： 2.21～2.28(m, 6H, CH2), 2.48(s, 6H, CH3), 3.47(t,J=7.3 Hz, 4H, SCCH2), 7.40～7.64(m, 5H, ArH), 8.21～8.27(m, 3H, ArH); IRν： 1 624, 1 241, 711 cm-1； MSm/z(%): 500(M+, 2), 341(30), 190(27), 117(100); Anal.calcd for C25H24N8S2: C 59.97, H 4.83, N 22.38; found C 59.80, H 4.69, N 22.51。

2 结果与讨论

2.1 合成

环合过程中，由于1和庚二羧酸在POCl3中的溶解度较小，改用相转移催化剂TBAI，先在55 ℃～60 ℃反应3 h，然后升温回流反应9.0 h，以良好的产率得目标化合物。在没有催化剂的条件下，该反应也能进行，但产率较低。以2a为例，不用TBAI，产率仅40%，用TBAI后，产率达73%。由于1中N-NH2是作为亲核基团参与成环，所以当Ar为供电子基团时，有利于反应的进行；反之，若Ar为吸电子基团，则不利于反应进行。

2．2 波谱特征

在2a～2f的IR谱(略)中，C=N伸缩振动吸收出现在1 615 cm-1～1 640 cm-1； 1 250 cm-1附近的吸收峰为N-N=C吸收峰；C-S-C吸收峰出现在709 cm-1附近；在2a～2f的1H NMR谱(略)中，7.00～8.70的多重峰为芳环上质子的吸收峰；对2a～2f的质谱研究发现，它们均有很强的分子离子峰，分子离子峰与结构分子相吻合。

2．3 抗菌活性

用杯盘培养法[10]测定了2a～2f[c(2)=100 mg·L-1]对金黄色葡萄球菌(S.aureus， A)，大肠杆菌(E.coli, B)和枯草杆菌(B.subtilis, C)的抗菌活性(表1)。初步测试结果表明，2a～2f对以上三种细菌均有一定程度的抑制活性,其中2b,2c和2d对金黄色葡萄球菌的抑制活性和相同浓度用作参比的氯霉素(chlomycetin)的抑制活性相近。

表1 化合物的抗菌活性*Table 1 Antibacterial activity of compounds

*c(2 orchlomycetin)=100 mg·L-1； A．S.aureus； B．E.coli； C．B.subtilis； Zone diamerter of growth inhibition: <10 mm(-),10 mm～12 mm(+),13 mm～15 mm(++),16 mm～20 mm(+++); diamater of the cup=8 mm

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