新型的2-烷氨基-3-苯基-5-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮衍生物的合成及其抑菌活性*

孙 勇, 潘 坤， 曾洁琼

(郧阳师范高等专科学校 化学系,湖北 丹江口 442700)

本文在文献[1]方法的基础上用烯基膦亚胺与苯基异氰酸酯、伯胺的串联aza-Wittig反应合成了8个新型的2-烷氨基-3-苯基-5-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮衍生物(6a～6h, Scheme 1)，其结构经1H NMR， MS和元素分析表征。生物活性测试结果表明，部分化合物表现出一定的抑菌活性,其中6c的活性最好,在c(6c)=5×10-5g·L-1时,对棉花枯萎菌的抑制率达90%。

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

X4型熔点仪(温度计未经校正)；Varian Mercury 400型(400 MHz)核磁共振仪(CDCl3为溶剂TMS为内标)；Finnigan Trace型质谱仪(70 eV)；Vario EL Ⅲ型元素分析仪。

1～4按文献[1]方法合成。

CompabcdefghRMeEti-Prn-Bun-C5H11--CH2Ph--CH2CH2OH

Scheme1

1.2 6的合成通法

氮气保护，在反应瓶中加入4 0.71 g(2 mmol)的CH2Cl2(10 mL)溶液和伯胺2 mmol，于室温静置反应0.5 h～6.0 h。脱去CH2Cl2后加入无水EtOH 8 mL， EtONa的乙醇溶液(0.2 mmol, 10%)，搅拌下于室温反应4 h～6 h。脱去部分EtOH，残余物用无水EtOH重结晶得6。

2 结果与讨论

2．1 6的合成条件

向4的CH2Cl2溶液中先加入伯胺反应，待其全部转化为中间体5后，换用EtOH做溶剂，再加入催化量的EtONa让5关环，以免4先与EtOH反应。6的收率在78%～89%，实验结果见表1，光谱数据见表2。

2.2 可能的反应机理

1H NMR分析表明，R与NH直接相连碳原子上的氢，经常与NH氢相互裂分，说明了胍中间体5发生了分子内立体选择性的成环反应，生成2-烷氨基噻吩并嘧啶酮(6)，而不是2-苯氨基噻吩并嘧啶酮(7， Chart 1)。该成环反应的选择性与我们前期研究[2～4]一致。理论上讲，NHPh氢比NHR氢活性高，在强碱EtONa作用下，应先成盐关环。

Chart 1

2．3 6的波谱特征

6的1H NMR分析表明，6分子中的3-H和5-H的化学位移分别在8.33～8.32和8.13～8.11，分别呈一单峰；苯环质子的化学位移值接近，而分裂方式又不同，故谱图表现为三级谱图，在7.65～7.20，表现为较复杂的多重峰；芳环上甲基氢的化学位移在2.40～2.39，均呈一单峰；侧链N-H的氢化学位移在4.75～4.01，多数呈一单峰，但有时也被邻近碳上氢裂分成二重峰或三重峰；侧链烷基R上氢的化学位移都能得到很好解释。6均出现100%的分子离子峰；芳香环的特征碎片峰都很明显；[M+-CH3]， [M+-R]， [M+-NHR]和失去三唑基等特征碎片离子峰也都很明显；其它主要的噻吩环和嘧啶环破裂碎片离子峰与预期的结构相符合。元素分析的计算值与实验测试值相近。

表1 6的实验结果Table 1 Experimental results of 6

续表1

Comp外观分子式m.p./℃Analysis(calcd)/%CHN收率/%6e白色晶体C20H22N6OS150^15260.64(60.89)5.72(5.62)21.17(21.30)816f白色晶体C22H18N6OS157^15963.61(63.75)4.35(4.38)20.47(20.28)896g白色晶体C21H22N6OS208^21062.31(62.05)5.37(5.45)20.58(20.67)876h白色晶体C17H16N6O2S172^17455.34(55.42)4.39(4.38)22.64(22.81)82

2．4 6的抑菌活性

采用含毒介质法对6的抑菌活性进行了初步测试(见表3)。结果表明，6a～6h对棉花枯萎菌(A)，水稻纹枯菌(B)，黄瓜灰霉菌(C)，小麦赤霉菌(D)，苹果轮纹(E)及棉花炭疽(F)均有一定的抑菌活性，其中以6c的抑菌活性最好，在c(6c)=5×10-5g·L-1时，对A的抑制率达90%。

*A：棉花枯萎菌； B：水稻纹枯菌； C： 黄瓜灰霉菌； D：小麦赤霉菌； E：苹果轮纹； F： 棉花炭疽

[1] 孙勇，丁明武． 2-二烷氨基-3-苯基-5-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮衍生物的合成及其杀菌活性[J]．合成化学，2009，17(5):548-552．

[2] Ding M W, Xu Z F, Liu Z J,etal. A facile and selective synthesis of 2-alkylamino-4H-imidazolin-4-ones[J].Synth Commun,2001,31:1053-1058.

[3] Ding M W, Sun Y, Liu X P,etal. A new solution-phase parallel synthesis of 2-alkylamino-3-aryl-5-phenylmethylene-3,5-dihydro-4H-imidazol-4-ones[J].Chin J Chem,2003,21:577-580.

[4] Liu M G, Hu Y G, Ding M W. New iminophosphorane-mediated synthesis of thieno[3′,2′ ∶4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-ones and 5H-2,3-dithia-5,7-diaza-cyclopenta[c,d] indenes[J].Tetrahedron,2008,64(38):9052-9059.