唑来膦酸合成方法的研究进展*

杨清翠, 孙晓红, 刘源发, 马海霞

(1. 西北大学 化工学院 化学研究所,陕西 西安 710069; 2. 西安建筑科技大学 理学院,陕西 西安 710055)

唑来膦酸{1,化学名[1-羟基-2-(1H-咪唑-1-基)亚乙基]二膦酸一水合物}是瑞士诺华公司研发的异环型第三代双膦酸盐治疗高钙血症的药物，于2000年10月在加拿大首次上市。其抗骨吸收强度是第一代双膦酸盐化合物依替膦酸钠的2万倍[1]，可有效治疗骨质疏松症、变形性骨病以及恶性肿瘤引起的高钙血症及多发性骨髓瘤和实体瘤的骨转移等相关骨并发症，具有剂量小、疗效好、给药时间短和耐受性好等优点，是唯一证实对多种原发性恶性肿瘤具有广泛临床疗效的药物，同时也是目前同类药物中作用最强的双膦酸盐类药物之一[2～8]。

本文综述了1的合成方法研究进展。并重点介绍和比较了以咪唑为原料合成1的不同工艺条件的优缺点。

文献[9～13]方法以2-(1H-咪唑-1-基)乙酸盐酸盐(2)与磷酸/三氯化磷或亚磷酸/三氯化磷反应后水解制得1。根据制备关键中间体2的起始原料不同，可将1的合成方法归纳为四类。

1 以氨基乙缩醛为原料

Alexander等[14]以氨基乙缩醛为原料制得咪唑乙酸(3,总收率42%;再通入氯化氢气体制得2;2与三氯化磷和磷酸反应后再经过水解制得1(Scheme 1)。

此方法原料来源困难，经多步反应得3,收率42%。步骤比较繁琐，1收率低，生产成本太高，没有工业化生产价值。

2 以乙酰咪唑为原料

Kamijo等[15]以乙酰咪唑为原料合成2(Scheme 2)。此方法与Scheme 1相比，虽步骤有所简化，但2的收率仅为16.5%，而且乙酰咪唑价格昂贵，无工业化生产价值。

3 以咪唑-1-三甲基硅烷为原料

Birkofer等[16]以1-(三甲基硅烷)咪唑为起始原料合成2(Scheme 3)，其中3的收率63%。相对Scheme 1和Scheme 2收率有所提高，但因原料1-(三甲基硅烷)咪唑和氯乙酸三甲硅烷酯成本较高难以实现1的工业化生产。

4 以咪唑为原料

以咪唑(4)为原料，与卤代乙酸酯或卤代乙睛反应合成2; 2再与三氯化磷和磷酸或亚磷酸反应制得1(Scheme 4)。与前三种方法相比，此方法原料易得，价格低廉，是合成1的主要方法。考虑到工业化生产及原料的成本，此方法的工艺正在不断改进，尤其对合成2的相转移催化剂以及合成1的溶剂进行了深入研究。

4.1 合成2的相转移催化剂研究

Kieczykowski等[17]报道了以BBDECl{1,5-二[(N-苯基-N,N-二乙氨基)乙基]乙醚二氯季铵盐}为相转移催化剂，4与溴乙酸乙酯缩合，经硅胶柱层析分离制得2-(1H-咪唑-1-基)乙酸乙酯(5);5经水解、成盐得2，收率66%。此方法原料易得，为高收率合成1打下了基础，但BBDECl价格昂贵，而且需要柱层析分离。操作比较繁琐，从低耗、高效方面考虑不适合工业化生产。

李家明等[18]以常用相转移催化剂TEBA(氯化苄基三乙基铵)替代价格昂贵的BBDECl制得2,收率62.4%; 2在氯苯中直接水解制得1，收率43.3%。此方法相比文献[17]方法不需要柱层析分离，反应条件温和，但总收率只有27.0%，不适于工业化生产。蒋晔等[10～11]的方法与文献[18]方法相比的优点是以浓磷酸、无水乙醇替代了有毒溶剂氯苯和丙酮，合成1一步的收率为58.8%；但缺点是2的收率只有36%，总收率仅21.2%，也不适合工业化生产。

肖涛等[20]在文献[19]方法的基础上，以TBAH(氢氧化四正丁基铵)为相转移催化剂，4与溴乙酸甲酯在氯苯中反应制得2，收率69.8%;由2合成1的收率36.4%，总收率25.4%。此方法应改进合成1的工艺来提高总收率。王洪勇等[21]以Bu4NBr(四丁基溴化铵)为相转移催化剂，4与溴乙酸乙酯反应制得2,收率68.4%; 由2合成1的收率42.6%。合成2的收率与文献[20]方法相近，总收率(29.1%)略有提高。但工业化价值仍然不大。

Scheme1

Scheme2

Scheme3

Scheme4

董华青等[23]在文献[22]方法的基础上，以Bu4NBr为相转移催化剂，4与氯乙酸甲酯在二氯甲烷中反应合成2，收率82.6%； 2再与亚磷酸、磷酸和三氯氧磷反应制得1，收率63.9%，总收率52.8%。此方法与上述方法[10,11,17～22]相比的优点是2和1的收率都比较高，而且采用亚磷酸为溶剂可以避免使用有毒溶剂氯苯，比较适合工业化生产。白小青[24]在文献[25]方法的基础上，以聚乙二醇600为相转移催化剂合成2，收率51%。以氯苯为溶剂，由2合成1的收率为54.5%。与使用季铵盐类催化[10,11,17～23]相比成本比较低，反应条件温和，但收率比文献[23]方法稍低。

4.2 固体催化剂KF/Al2O3对合成1的影响

朱驹等[26]参考文献[27，28]方法，研究了以固体KF/Al2O3为催化剂合成1的工艺路线(Scheme 5)。该路线与Scheme 4[10,11,17～25]相比的优点是：(1)采用固体KF/Al2O3催化剂，避免了KOH碱性太强、易吸潮的缺点，2收率77.5%，相比68.4%[21]的收率有所提高。(2)反应时间由18 h[19]缩短为3 h,合成周期大大缩短，操作相对比较简便。(3)合成1时用PEG400代替有毒、黏稠的氯苯溶剂，收率由41%[19]提高到50.7%。但该方法总收率只有39.3%，可采用文献[23]方法提高第二步收率以达到提高总收率的目的。

Scheme5

4.3 离子液体[Bmim]BF4为溶剂和催化剂对合成1的影响

郝二军等[29]在文献[30]方法的基础上，以离子液体为介质，研究了合成1的新工艺(Scheme 6)。该方法首次采用离子液体为溶剂和催化剂合成2，收率79.4%；由2合成1的收率90.1%，总收率71.5%。与Scheme 4[10,11,17～25]和Scheme 5[26～28]相比具有以下优点：(1)离子液体既可作溶剂又起催化作用；产品易于分离纯化，避免使用二氯甲烷、氯苯等有机溶剂，对环境友好；产品符合药用标准；离子液体可以回收重复利用。(2)反应条件温和、操作简单，由咪唑乙酸盐酸盐合成唑来膦酸收率在90%以上,总收率较高，为唑来膦酸和其它药物合成提供了一条有效的绿色新工艺。

Scheme6

5 结论

通过唑来膦酸合成方法的分析对比，得出以咪唑为原料合成唑来膦酸的路线最为合理。而在以咪唑为原料合成关键中间体咪唑乙酸盐酸盐的工艺中，相转移催化剂对收率的影响很大。结果以Bu4NBr为催化剂、二氯乙烷为溶剂时咪唑乙酸盐酸盐收率最高可达82.6%，合成唑来膦酸一步收率为63.9%，总收率可达53%。而以KF/Al2O3为催化剂时反应时间最短，可由18 h[19]缩短到3 h[26]。以离子液体[Bmim]BF4为溶剂和催化剂，咪唑乙酸盐酸盐收率79.4%；合成唑来膦酸一步收率90.1%，总收率最高可达71.5%。这不仅为高收率合成唑来磷酸提供了新的合成工艺，同时为其它药物合成提供了一条有效的绿色新工艺。因此，在唑来膦酸合成工艺研究中，可依据前面的理论分析选择合适的相转移催化剂和溶剂，从而设计出成本更低、合成周期更短、对人体更安全、更环保和收率更高的唑来膦酸合成工艺。

[1] 张石革. 双膦酸盐类药物的研究进展与合理应用[J].中国药房,2002,8(1):73-77.

[2] Zardin P C. Anti-tumour activity of zoledronic acid[J].Cancer Treatment Reviews,2005,31:S1-S8.

[3] Saag K, Lindsay R, Krlegman A. A single zoledronic acid infusion reduces bone resorption markers more rapidly than weekly oral alendronate in postmenopausal women with low bone mineral density[J].Bone,2007,40:1238-1243.

[4] Inter M C, Holen Coleman R E. Exploring the anti-tumour activity of bisphosphonates in early breast cancer[J].Cancer Treatment Reviews,2008,34:453-475.

[5] Green J R. Zoledronic acid:Pharmacologic profile of a potent bisphosphonate[J].Journal of Organometallic Chemistry,2005,690:2439-2448.

[6] Rosen L S, Gordon D , Kaminski M,etal. Long-term efficacy and safety of zoledronic acid compared with pamidronate disodium in the treatment of skeletal complications in patients with advanced multiple myeloma or breast carcinoma or breast carcinoma[J].Cancer,2003,98(8):1735-1744.

[7] Perry C M, Figgitt D P. Zoledronic acid:A review of its use in patients with advanced cancer[J].Drugs,2004,64(11):1197-1211.

[8] Jeanett E W, Karine B, Stephan R. Novel antiangiogenie effetes of the bisphophonate compound zoledronic acid[J].J Pharmaeol ExP Ther,2002,302:1055-1061.

[9] 胡文倩,张玉,张耕. 唑来膦酸的合成新方法[P].CN 1 475 514A,2004.

[10] 蒋晔,张晓青,徐智儒. 咪唑乙酸盐酸盐的制备[J].中国医药工业杂志,2004,35(4):204-205.

[11] 蒋晔,张晓青,徐智儒. 唑来膦酸的合成[J].华西药学杂志,2005,20(1):29-30.

[12] 陈宝泉,李彩文,雷英杰,等. 2-(1-咪唑基)-乙酸的合成工艺改进[J].精细石油化工,2007,24(2):16-17.

[13] 徐桂清,李富志,郝二军,等. 唑来膦酸的工业合成[J].河南师范大学学报(自然科学版),2009,37(5):160-164.

[14] Alexander P T E, Frankl P. A general method for the preparation of 1-substituted glyoxalines from acetalyl thiocarbimide and primary amines[J].Journal of the Chemical Society,1932:1806-1812.

[15] Kamijo T, Yamamoto R, Harada H,etal. An improved and conveninent procedure for the synthesis of 1-substituted imidazoles[J].Chem Pharm Bull,1983,31(4):1213-1221.

[16] Birkofer L, Richter P, Ritter A. Aktivierung“N-haltiger heterocyclen durch silylierung”[J].Chem Ber,1960,93:2804-2809.

[17] Kieczykowske G R, Jobson R B, MelillO D G,etal. Reparation of (4-amino-1-hydroxy-butylidene)bisphosphonic acid sodium salt,MK-217(alendronate sodium).An improved procedure for t he preparation of 12-hydroxy-2-1,l2bisphosphonic acids[J].J Org Chem,1995,60:8310-8312.

[18] 李家明,童元峰,张永. 高血钙症治疗药唑来膦酸的合成方法改进[J].中国药物化学杂志,2002,12(3):164-165.

[19] Jaeggi K A, Widl ER L. Substituted alikanediposphonic acid and pharmaceutical use[P].US 4 939 130,1990.

[20] 肖涛,张孝清,龙绪江,等. 新型骨吸收抑制剂唑来膦酸的合成[J].合成化学,2002,10(5):428-429.

[21] 王洪勇,罗世能,刘晓亚,等. 唑来膦酸的合成方法改进[J].江南大学学报(自然科学版),2004,3(6):611-613.

[22] Muddasani P R, Vattikuti U R, Nannapaneni V C. An improved process for the preparation of zoledronic acid[P].WO 2 005 063 717,2005.

[23] 董华青,高建荣,贾建洪,等. 异环型双膦酸类药物唑来膦酸合成新工艺研究[J].浙江工业大学学报,2008,36(2):141-143.

[24] 白小青. 唑来膦酸的合成和质量标准的建立[D].重庆：重庆大学,2005:16-18.

[25] 陈安齐,廖联安,郭奇珍.N-1-烷基咪唑衍生物的合成[J].厦门大学学报自然科学版,1987,26(5):723-727.

[26] 朱驹,周有骏,吕加国,等. 唑来膦酸的合成[J].中国新药杂志,2003,12(1):39-40.

[27] 王磊,孙兴华. 用KOH/Al2O3合成N-烷基咪唑[J].应用化学,1993,10(4):84-85.

[28] 余申义,陈馥衡. KF/Al2O3试剂在有机合成中的应用进展[J].有机化学,1999,19(2):127-134.

[29] 郝二军,廉洁,苏永祥. 唑来膦酸合成工艺改进[J].化学试剂,2009,31(5):383-385.

[30] Dupont J, De Souza R F, Suarez P A Z. Ionic liquids(molten salt) phase organometallic catalysis[J].Chem Rev,2002,102(10):3667-3691.