合成(R)-(+)-N,N-二甲基-1-二茂铁基乙胺的方法改进*

聂慧芳, 陈卫平, 李晓晔, 宋江庆, 张生勇

(第四军医大学 药学院,陕西 西安 710032)

二茂铁(FcH, Chart 1)独特的‘三明治’式结构在金属有机化学、材料化学和催化领域展现出优异的性能[1]。以二茂铁为骨架的手性配体因其高对映体选择性和良好的催化活性，已经成为不对称催化反应中非常重要的一类手性配体。二茂铁膦配体[2～5]的过渡金属配合物催化剂在C=C, C=O和C=N双键的不对称还原反应中均表现出很高的立体选择性。

光学活性的(R)-(+)-N,N-二甲基-1-二茂铁基乙胺(5)是合成二茂铁骨架手性配体的重要中间体，当在其C2引入取代基团时，由于铁原子的作用，二甲胺基在SN1亲核取代反应中构型保持[6]，因此5可以用于制备结构不同的对映体配体。

Fc-2 Chart 1

Scheme1

合成5的常用方法有两种：一是用经典的方法合成外消旋体，再进行拆分[7]；另一种方法的关键步骤是在手性催化剂的存在下还原乙酰基二茂铁(1)[5]，该方法所用催化剂用量大，总产率低(仅25.7%)，而且在4步反应中都需要柱层析分离，消耗大量的有机溶剂。

本文在文献[5,10～12]方法的基础上改进合成5的方法。采用催化活性好、立体选择性高且成本低廉的过渡金属配合物Ru(Ⅱ)-(R,R)-TsDPEN(2, Chart 1)作催化剂,1经不对称氢转移反应制得3[9];3不经分离提纯，直接酯化，再与二甲胺通过亲核取代反应合成5(Scheme 1),总产率54.5%，其结构经1H NMR和IR确证。

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

X-5型显微熔点仪(温度计未经校正)；PE 343型自动旋光仪；VARIAN INOVA-400型核磁共振波谱仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；NRCOLET IR-750型红外光谱仪(KBr压片)。

(R,R)-TsDPEN，成都丽凯手性技术有限公司；[RuCl2(η6-benzene)]2，浙江省冶金研究院贵金属有限公司；其余试剂均为市售分析纯。

1．2 合成

(1) 1的合成[11]

在单口圆底烧瓶依次加入无水氯化铝8 g(60 mmol)，二氯甲烷60 mL，乙酰氯4.32 g(55 mmol)，在冰水浴中搅拌至完全溶解得溶液A。在三口烧瓶中依次加入FcH 9.3 g(50 mmol)，二氯甲烷60 mL，置于-5 ℃低温反应器中搅拌使其完全溶解，滴加溶液A，滴毕，缓慢升至0 ℃反应5 h。加冰水100 mL，过滤,滤液静置分层，水层用二氯甲烷(2×60 mL)萃取，合并有机层，依次用饱和碳酸钾溶液、蒸馏水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥过夜，旋蒸脱溶得紫红色固体1 10.1 g，产率88.6%， m.p.85.1 ℃～86.0 ℃; IRν: 3 436, 3 115, 1 655, 1 456, 1 398, 1 376, 1 360, 1 281, 1 115, 1 101, 1 007 cm-1。

(2) 5的合成[5,10,12]

在三口圆底烧瓶依次加入[RuCl2(η6-benzene)]20.245 g(0.4 mmol)， (R,R)-TsDPEN 0.33 g(0.9 mmol)[RuCl2(η6-benzene)]2+(R,R)-TsDPEN形成2]，三乙胺0.5 mL，异丙醇100 mL，搅拌下回流反应1 h。冷却至室温，减压除去溶剂，依次加入1 9.12 g(40 mmol)，二氯甲烷100 mL，甲酸-三乙胺(V∶V=5 ∶2)40 mL，搅拌下回流反应4 d。减压除去溶剂，加乙酸乙酯100 mL，过滤，滤液减压旋蒸除去溶剂得3粗品(不纯化直接用于下一步反应)。

在3粗品中依次加入吡啶40 mL和醋酐16 mL(21.2 mmol)，搅拌下于室温反应过夜[10]。减压脱溶，残余物用乙醚(100 mL)溶解，依次用冰水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸干得4粗品(不纯化直接用于下一步反应)。

2 结果与讨论

利用经典的拆分方法合成5时，需要消耗化学量的手性拆分剂，成本往往较高，加之为了利用另一半对映体，还得进行消旋化，再继续拆分，所以，合成路线长，产率低。用不对称反应合成5的关键步骤是1的对应选择性还原。在手性恶唑硼烷的存在下，用硼烷(BH3)还原，即Correy-Bakshi-Shibata还原(简称CBS还原)[13]。该方法立体选择性尚好，但手性催化剂价格昂贵。Noyori[14]报道的还原剂联萘酚-LAH在芳香酮和α，β-不饱和酮的不对称还原中都能给出很高的对应选择性，但反应是化学量的。本文采用的催化剂为价格较低的Ru(Ⅱ)-(R,R)-TsDPEN，不仅催化剂用量较少，而且省去了反应过程中繁琐的柱层析步骤，同时节省了溶剂和成本，对环境友好。更为重要的是，在将1和3的混合物直接进行后续的反应时，1的存在并不影响3的酯化，而且在最后一步反应的处理过程中可以回收1。

本方法的四步反应，产物单一，后处理简单，反应总产率高达54.5%。

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