美金刚胺衍生物的合成*

梁国栋， 张逸伟， 林东恩

(华南理工大学 化学与化工学院，广东 广州 510640)

自从发现金刚烷胺类具有抗病毒的生理活性后，引起了各国科学工作者的普遍重视，尤其在医药领域得到了新的应用，除了有抗病毒药物外，还开发出老年痴呆症治疗药物、脑血管扩张剂、抗肿瘤药物等等[1～5]。目前，国内外已有批文准许生产的金刚烷衍生物药物主要有三种，金刚烷胺盐酸盐、金刚烷乙胺盐酸盐和盐酸美金刚胺(1， Chart 1),并在不同地区上市。1作为世界范围内第一个用于治疗中、重度老年痴呆症的药物，同时也是第一个目前唯一一个上市的NMDA受体拮抗药，其市场潜力巨大[6,7]。

近年来，研究发现美金刚胺衍生物不仅保持原来母体显著药效的同时，还能降低谷氨酸对神经损伤[8]。通过对美金刚胺的化学修饰，引入已知有效药物分子基团后，促进药物分子更易通过细胞膜，改变药物自身的立体结构，使其更适合体内药物——受体构造，从而充分发挥或提高原药物的作用，减少对人体的毒副作用[9]。

本文以1为起始原料，分别与对硝基苯甲酰氯，苄氧羰基缬氨酸经酰基化反应和催化加氢反应，合成了两个新型的美金刚胺衍生物——N-对氨基苯甲酰基美金刚胺(3)和缬氨酰基美金刚胺(6)(Scheme 1)，其结构经1H NMR和IR表征。该路线具有条件温和、工艺流程简单、分离提纯容易及后处理重结晶即可得到高纯度的产物等优点。

Scheme1

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

SGWX-4型显微熔点仪(上海棱谱仪器仪表有限公司)；Bruker Avance Digital 400 MHz核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；Bruker Tensor 27型傅里叶变换红外光谱仪(KBr压片);60F254薄层硅胶板,德国Merck公司。

所用试剂均为市售分析纯或化学纯。

1.2 3的合成

(1)N-对硝基苯甲酰基美金刚胺(2)的合成

在单口烧瓶中依次加入1 0.60 g(2.78 mmol)，二氯甲烷10 mL和三乙胺0.58 g(5.73 mmol)，冰浴中搅拌15 min；缓慢滴加对硝基苯甲酰氯0.62 g(3.34 mmol)的二氯甲烷(5 mL)溶液，滴毕,冰浴中反应15 min；常温反应反应2 h。过滤，滤液于40 ℃旋蒸至干，用混合溶剂[A=V(环己烷) ∶V(乙酸乙酯)=6 ∶1]重结晶，置冰箱中过夜。过滤，滤饼于60 ℃干燥得白色鳞片状晶体2 0.75 g，产率82.1%， m.p.140 ℃～144 ℃；1H NMRδ: 8.27(d,J=8.8 Hz, 2H), 7.87(d,J=8.4 Hz, 2H), 5.86(s, 1H), 2.22(t,J=2.8 Hz, 1H), 1.97(d,J=2.4 Hz, 2H), 1.78(q,J=5.6 Hz, 4H), 1.40(q,J=12.0 Hz, 4H), 1.24(q,J=6.8 Hz, 2H), 0.90(s, 6H)； IRν: 3 413(N-H)， 1 668(C=O)， 1 512(酰胺Ⅱ峰)， 1 334(NO2)， 1 314(酰胺Ⅲ峰), 1 600, 1 482, 1 451(苯环骨架) cm-1。

(2) 3的合成

在高压釜中加入Pd/C 0.1 g，缓慢加入经冷冻的甲醇30 mL，搅拌下加入2 1.0 g(3.05 mmol)，减压抽真空后通入H2；再减压排空后通入H2，于0.2 MPa反应1 h(TLC跟踪，展开剂：A=1 ∶1)。过滤，滤液用无水MgSO4干燥，静置片刻后过滤；滤液于60 ℃旋蒸至干得黄色固体3 0.91 g，产率100%， m.p.92 ℃～98 ℃；1H NMRδ: 7.55(d,J=8.4 Hz ,2H), 6.65(d,J=8.4 Hz, 2H), 5.72(s, 1H), 3.61(m,J=2.0 Hz, 2H), 2.18(s, 1H), 1.95(s, 2H), 1.77(t,J=12.4 Hz, 4H), 1.38(q,J=12.0 Hz, 4H), 1.20(q,J=12.4 Hz, 2H), 0.88(s, 6H)； IRν: 3 342(NH2)， 1 668(C=O)， 1 627(NH2)， 1 315(酰胺Ⅲ峰)， 1 538， 1 505， 1 453(苯环骨架) cm-1。

1．3 6的合成

(1) 苄氧羰基缬氨酰基美金刚胺(5)的合成

在单口烧瓶中依次加入苄氧基羰基缬氨酸5.04 g(20.1 mmol)，三乙胺2.66 g(26.3 mmol)和二氯甲烷30 mL，冰浴中反应15 min;缓慢滴加氯甲酸乙酯2.20 g(20 mmol)的二氯甲烷(30 mL)溶液，滴毕,继续反应1.5 h(TLC跟踪，展开剂：A=4 ∶1)得化合物4。加入1 4.0 g(18.6 mmol)和三乙胺2.66 g(26.3 mmol)，搅拌反应1 h(TLC跟踪)。过滤，滤液用水(3×30 mL)洗涤，用无水MgSO4干燥；减压蒸去二氯甲烷后再加入石油醚30 mL，冷冻4 h。过滤，滤饼烘干得白色粉末5 3.8 g，产率49.6%， m.p.152 ℃～154 ℃；1H NMRδ: 7.35(m, 5H), 5.47(s, 1H), 5.34(s, 1H), 5.10(s, 2H), 3.79(t,J=7.6 Hz, 1H), 2.12(s, 1H), 2.04(s, 1H),1.81(s, 2H), 1.62(s, 4H), 1.32(q,J=6.8 Hz, 6H), 0.84(s, 6H)； IRν: 3 302(NH)， 1 647(C=O)， 1 557(酰胺Ⅱ峰)， 1 285(酰胺Ⅲ峰)， 730(仲胺NH) cm-1。

(2) 6的合成

在高压釜中加入5 2.00 g(4.85 mmol)， Pd/C 0.20 g及甲醇80 mL，减压抽真空后通入H2；再减压排空后通入H2，于0.2 MPa反应1 h；抽去未反应的H2和CO2，再通入H2至至不再吸氢为止(约75 min);于0.2 MPa反应45 min(TLC跟踪，展开剂：A=4 ∶1)。过滤，滤液减压蒸去甲醇得一无色油状液，加石油醚20 mL，用盐酸调至弱酸性后有晶体析出,过滤，滤饼用适量的乙酸乙酯和石油醚洗涤，于80 ℃烘干得白色粉末6 1.03 g，产率76.9%， m.p.>200℃；1H NMR(DMSO-d6)δ: 7.99(s, 1H), 3.54(d,J=5.2 Hz, 1H), 2.50(s, 2H), 2.09(t,J=2.8 Hz, 1H), 2.03(q,J=6.8 Hz, 1H), 1.79(s, 2H), 1.60(t,J=5.2 Hz, 4H), 1.29(q,J=12.0 Hz, 4H), 1.11(s, 2H), 0.92(q,J=1.68 Hz, 6H), 0.82(s, 6H)； IRν: 3 468， 3 302(NH)， 1 684(C=O)， 1 545(酰胺Ⅱ峰)， 1 305(酰胺Ⅲ峰) cm-1。

2 结果与讨论

在合成2的实验中，考察了缚酸剂的种类对反应的影响，结果见表1。

表 1 缚酸剂对合成2的影响*Table 1 Effect of acid agents on synthesizing 2

*1 1 mol,n(1) ∶n(缚酸剂)=1．0 ∶2．0，常温反应2.0 h,其余反应条件同1．2(1)

表 2 三乙胺用量对合成2的影响*Table 2 Effect of triethylamine amount on synthesizing 2

*1 1 mol, 三乙胺为缚酸剂，r=n(1) ∶n(Et3N)，其余反应条件同表1

从表1可见，以三乙胺为缚酸剂时，1的转化率最高。三乙胺为最佳的缚酸剂。

以三乙胺为缚酸剂，考察其用量对合成2的影响，结果见表2。从表2可以看出，随着三乙胺用量的增大，1的转化率有明显的提高。当r=n(1) ∶n(三乙胺)=1 ∶2时，转化率达到最大；再增加三乙胺的用量，转化率没有明显的提高。选用r=1．0 ∶2．0为最佳三乙胺用量。

综上所述，合成2的最佳反应条件为：三乙胺为缚酸剂，1 1 mol，r=1．0 ∶2．0，常温反应2 h。

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