吉非替尼的合成工艺改进*

谢良辉， 欧阳贵平

(贵州大学 精细化工研究开发中心，贵州 贵阳 550025)

吉非替尼[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉(1)，商品名为易瑞沙(Iressa)]是英国阿斯利康公司开发的一种选择性的表皮生长因子受体(EGHR)——蛋白酪氨酸激酶抑制剂，为低相对分子质量苯胺喹唑啉的衍生物，口服有活性，可以阻断与肿瘤细胞繁殖、生存、转移以及与肿瘤发展相关信息的传递。2003年获FDA批准在美国上市，用于治疗非小细胞性肺癌，目前已在30多个国家获准使用，2005年2月在我国上市[1]。

1的合成， 文献[2～7]方法均以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(2)为原料，先与N-(3-氯丙基)吗啉(3)缩合，然后依次经过醛基转化为氰基、硝化、还原、与3-氯-4-氟苯胺环合制得1(Scheme 1)，总收率约41.3%[7]。

本文采用Scheme 1路线合成1，但对其合成工艺作了两点改进：(1)在3的合成中，文献[ 6]方法用吗啉和3,4-溴氯丙烷在甲苯中反应20 h，存在反应时间长、产率底、毒性大等缺点；本文参考文献[8]方法改用THF作溶剂，在锌粉的催化下于室温反应制得3，收率98%；(2)在3-(3-吗啉基丙氧基)-4-甲氧基苯甲氰(5)的合成中，文献[7]先将3-(3-吗啉基丙氧基)-4-甲氧基苯甲醛(4)与吡啶、甲醇和盐酸羟胺混合，回流反应1 h得4-甲氧基-3-(3-吗啉基丙氧基)苯甲醛肟，然后与乙酸乙酯于110 ℃反应3 h得5；本文参考文献[9]方法将4与甲酸、盐酸羟胺混合，回流反应1 h得5，操作简单，且收率高(97%)。

Scheme1

改进后的合成路线具有反应条件温和、操作简单易行、收率高(约50%)、纯度好等优点,适合工业化生产。

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

WRS-1A型数字熔点仪;JEOL ECX-500型超导核磁共振谱仪(DMSO-d6为溶剂，TMS为内标)；Agilent LC/MSD型液质联用(LC-MS);Vario EL型元素分析仪。

所用试剂均为化学纯。

1．2 合成

(1) 3的合成

在反应瓶中依次加入锌粉6.5 g(0.1 mol),吗啉10 g(0.1 mol), 1-溴-3-氯丙烷15 g(0.1 mmol)及THF 100 mL，搅拌下于25 ℃反应1 h。过滤，滤饼用乙醚(3×100 mL)洗涤。合并滤液和洗液，依次用10%NaHCO3100 mL， H2O(2×100 mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂得淡黄色液体3，收率98%。

(2) 4的合成

在反应瓶中依次加入2 15.2 g(0.1 mol)， K2CO327 g(0.2 mol)及DMF 90 mL，搅拌下加入3 23 g(0.12 mol)，于100 ℃反应3 h。冷却至室温，过滤，滤饼倒入水中，用CH2Cl2(3×25 mL)萃取，合并萃取液，减压蒸除溶剂得棕色液体4 26.5 g,收率95%。

(3) 5的合成

在反应瓶中依次加入4 27.9 g(0.1 mol), 95%～98%HCO2H 100 g及NH2OH·HCl 9.0 g(0.13 mol)，搅拌下回流反应30 min。冷却至室温，用冰水(600 mL)稀释后用5%NaOH调至pH 7。用CH2Cl2(3×20 mL)萃取，合并萃取液，用无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂得棕黄色液体5，收率97%。

(4)2-硝基-4-甲氧基-5-(3-吗啉基丙氧基)-苯甲氰(6)的合成

在反应瓶中加入70%HNO310 mL(0.15 mol),搅拌下于45 ℃～50 ℃缓慢滴加5 2.8 g(0.01 mol)的AcOH (50 mL)溶液(8 h)。倒入冰水中，用氨水调至pH 8；过滤，滤饼干燥得黄色固体6，收率81%。

(5) 2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉基丙氧基)-苯甲氰(7)的合成

将6 32 g(0.1 mol)溶于水(500 mL)中，搅拌下加入Na2S2O458.5 g(0.33 mol)，搅拌使其成悬浊液。于50 ℃反应2.5 h后升温至70 ℃；于3 h内缓慢加入25%HCl 150 mL；反应液冷却后用50%NaOH(150 mL)调至pH 10;倒入CH2Cl2(150 mL)中，分液；有机层用水(2×20 mL)和盐水(20 mL)洗涤；减压蒸除溶剂得棕褐色液体7，收率95%。

(6) 1的合成

在反应瓶中依次加入7 2.9 g(10 mmol),甲苯25 mL, AcOH 0.3 mL及DMF-DMA(N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛)1．4 g(12 mmol),搅拌下于105 ℃反应3 h(在反应中用分水器收集甲醇)。冷却至室温，减压蒸除甲苯得棕色液体8。

在反应瓶中加入8 3.5 g(10 mmol)， AcOH 35 mL及3-氯-4-氟苯氨1.7 g(12 mmol),搅拌下于125 ℃～130 ℃反应3 h。冷却至室温，倒入冰水中，用NH3水调至pH 9后加乙酸乙酯10 mL，搅拌1 h，过滤得粗品。于20 ℃将粗品加入浓HCl(10 mL)的甲醇(40 mL)溶液中，充分搅拌使其成白色悬浊液;过滤，滤饼用冷的MeOH(4 mL)洗涤后置水(50 mL)中搅拌1 h;冷却至5 ℃，过滤，滤饼用冰水(5 mL)洗涤得白色固体；再将固体置于水中搅拌，用NH3水调至pH 8后过滤，于50 ℃干燥得白色固体1，收率70%， m．p．193 ℃～195 ℃(41.3%, 193 ℃～195 ℃[7])；1H NMRδ： 1.99～2.02(t, 2H), 2.42～2.51(d, 6H), 3.59(s, 4H), 3.94(s, 3H), 4.19(s, 2H), 7.21(s, 1H), 7.43～7.47(t, 1H), 7.79～7.82(d,J=5.4 Hz, 2H), 8.12～8.13(d,J=8.2 Hz, 1H), 8.50(s, 1H), 9.58(s, 1H); MSm/z: 447.2[M+1], 128, 100； Anal.calcd for C22H24N4O3ClF: C 59.19， H 5.38， N 12.5 5; found C 59.17, H 5.21, N 12.33。

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