非洛地平缓释片联合美托洛尔或依那普利治疗原发性高血压的疗效观察

白雪垠，刘振兵

高血压病是最常见的心血管疾病之一，是心肌梗死和脑血管事件的最重要的危险因素之一。高血压治疗的主要目标是最大限度地降低患者长期心血管疾病的总体风险，而这与血压降低程度密切相关［1］。联合药物治疗，能够明显降低血压，降低心脑血管事件［2］。但是，不同的药物联合治疗，对高血压患者的预后影响有差别。有研究发现，以β受体阻滞剂 (阿替洛尔)为基础的治疗，预后相对较差［3］。本研究采用非洛地平缓释片联合美托洛尔或依那普利不同联合治疗方案，观察对原发性高血压患者预后影响有无差别。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选择2006年1—9月在我院就诊的原发性高血压［4］患者共110例，其中男60例，女50例。所有患者进入本试验之前均签署知情同意书。排除标准:继发性高血压，需要用药物治疗的心律失常，对试验药物成分过敏，药物滥用或嗜酒者，妊娠和哺乳期，低钾、高钾血症，经治疗仍未控制的甲状腺功能紊乱，严重支气管哮喘或慢性阻塞性肺病，晚期周围动脉阻塞性疾病和雷诺病，代谢性酸中毒，嗜铬细胞瘤，严重肝、肾功能不全，有恶性肿瘤病史者，严重痴呆者。

1.2 研究药物 非洛地平缓释片5 mg/片，为阿斯利康制药有限公司生产;马来酸依那普利片10 mg/片，为扬子江药业集团生产;酒石酸美托洛尔片25 mg/片，为阿斯利康制药有限公司生产

1.3 研究方法 本试验为开放、剂量递增的临床试验，对未经治疗的患者，单盲安慰剂导入期为1周。已服用降压药物需减量的患者，依据实际情况，逐渐减量至停药后再进入导入期。患者随机被分为非洛地平缓释片+依那普利片组 (依那普利组)和非洛地平缓释片+美托洛尔组 (美托洛尔组)。进入导入期1周后，依那普利组予非洛地平缓释片5 mg+依那普利10 mg，为达到目标血压 〔＜140/90 mmHg(1mmHg=0.133kPa)〕，先后依次加用非洛地平缓释片5 mg、依那普利10 mg、或其他非β受体阻滞剂降压药物;美托洛尔组则予非洛地平缓释片5mg+美托洛尔片25 mg，为达到目标血压 (＜140/90 mmHg)，先后依次加用非洛地平缓释片5 mg、美托洛尔片25 mg、或其他非血管紧张素转化酶抑制剂及其受体抑制剂类降压药物。服药时间为每日8:00～10:00和20:00～22:00。在服药前进行坐位血压测量。血压测量采用 《中国高血压防治指南》(2005年修订版)所规定的方法［4］。

1.4 观察指标 主要指标:心血管事件:随访期内发生的急性冠状动脉事件，包括急性心肌梗死、不稳定性心绞痛;脑血管事件:包括急性出血性和缺血性脑血管意外，影像学检查可见明确出血或缺血性病灶，需要住院治疗。次要指标:收缩压(SBP)、舒张压 (DBP)、心率 (HR)、血清总胆固醇 (TC)、高密度脂蛋白胆固醇 (HDL)、低密度脂蛋白胆固醇 (LDL)、血糖 (GLU)、血肌酐 (Cr)。

1.5 随访 随访期为3年 (2006年2月—2009年2月)。第1次随访全面体格检查，进行血常规、血脂、血糖、肾功能、心电图、心脏超声等检查，计算体重指数 (BMI)，建立随访表，以后每四周随访一次，了解服药情况，测量坐位血压，根据血压调整用药，直到患者血压达到或接近目标血压 (＜140/90 mmHg)后，每六月随访一次。如有事件发生，及时获得相关资料并登记，继续随访。对确实来院困难的患者，进行上门随访或电话随访 (每位患者电话随访不能超过2次)。

1.6 统计学方法 统计分析采用SPSS11.5统计分析软件。计量资料采用 (±s)表示，采用t检验和配对t检验、方差分析。计数资料采用χ2检验、精确概率法等。显著性检验均采用双侧检验。

2 结果

2.1 试验基线资料 所有患者随机被分为美托洛尔组 (n=55)和依那普利组 (n=55)。两组患者基线资料，包括一般特征、各种危险因子、合并疾病 (冠心病、糖尿病、脑血管病)等方面均无明显差别 (P＞0.05，见表1)。

2.2 随访前后两组患者血压情况 随访前后，两组SBP、DBP相比均无明显差别 (P＞0.05)。随访三年后，两组患者SBP、DBP均较随访前明显下降 (P＜0.01，见表2)。

2.3 随访后两组患者心脑血管事件发生情况 随访三年后，两组患者在急性心肌梗死、不稳定型心绞痛、脑梗死、脑出血和所有心脑血管事件发病率均无明显差别 (P＞0.05)。在脑梗死发病率上，美托洛尔组较依那普利组明显增加，但是没有统计学意义差别 (P＞0.05，见表3)。

表1 两组患者基线资料

表2 两组患者随访前后血压变化情况± s，mmHg)

表2 两组患者随访前后血压变化情况± s，mmHg)

注:各组内与随访前相比*P＜0.01

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表3 两组心脑血管事件发生情况〔n(%)〕

3 讨论

高血压是由多种原因引起的一种进行性的心血管综合征，有多种心血管危险因素参与其中，可导致心脏和血管功能与结构的改变。高血压治疗的主要目标是最大限度地降低患者长期心血管疾病的总体风险，而这与血压降低程度密切相关［1］。高血压的联合治疗通过干预多种升压机制，使血压达标率明显升高，降低心血管疾病风险［5］。在 ASCOT-BPLA研究［3］中，血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI)联合钙离子拮秔剂 (CCB)治疗较β受体阻滞剂联合利尿剂的治疗效果明显好。尽管在整个试验期间培垛普利联合氨氯地平治疗组的平均血压数值较阿替洛尔联合氢氯噻嗪组降低只有2.9/1.8mmHg，但前者致死性和非致死性卒中、总的心血管事件和血管重建、全因死亡以及新发生糖尿病的风险均显著降低。在ACCOMPLISH研究［6］中，ACEI+CCB治疗较 ACEI+HTCZ(氢氯噻嗪)治疗SBP只降低0.7 mmHg，但在心血管死亡、脑卒中或心肌梗死发病率主要终点事件明显降低。上述两个大型临床试验表明，ACEI+CCB联合治疗较其他联合治疗明显占优势。这可能与长效CCB有较长血浆t1/2，决定了其缓和、平稳有效地控制24 h血压，更有效地预防动脉血管壁内-中膜增厚，控制动脉粥样硬化斑块增大，以及ACEI降压以外的作用和两者的明显协同效应有关。而Bradley等所报道的荟萃分析［7］共纳入13项研究，涉及91 561例受试者。与安慰剂相比，β受体阻滞剂不能显著降低冠心病事件发生率以及心血管病死率。其预防卒中的效果劣于CCB与ACEI或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)，预防全部心血管事件的作用差于CCB。其他两项荟萃分析［8-9］发现β受体阻滞剂使卒中发生率与心血管病病死率显著高于接受其他药物治疗，不能更为有效的预防心力衰竭的发生。因此，β受体阻滞剂在高血压患者中预防心血管死亡、脑卒中或心血管事件方面处于劣势。由此可得出，在心脑血管保护中，CCB联合β受体阻滞剂治疗可能逊于CCB联合ACEI治疗。本研究采用了以长效CCB(非洛地平缓释片)为基础联合ACEI或β受体阻滞剂的治疗。经过三年治疗，两组患者血压达到了明显降低，基本接近目标血压。说明两种联合治疗对血压控制有明显效果。CCB与β受体阻滞剂联合控制血压的效果并不比CCB联合ACEI的差。心脑血管事件发生率，在两组间无明显差别。并未显示出CCB联合ACEI的优势。这可能与入选患者中，合并冠心病患者较多及严格的血压控制有关。但是，脑梗死事件在美托洛尔组明显增加，虽未达到统计学意义差别，已表现出美托洛尔对脑梗死的不利影响。这与Bradley等人的研究一致［7］。总之，本研究发现CCB与β受体阻滞剂联合治疗不仅能够严格控制血压，而且能够给患者带来较多临床预后益处，为一种较佳的高血压联合治疗方案。

1 Hansson L，ZanchettiA，Camither SG，et al.Effects of intensive blood，rescue lowering and low dose aspirin in patients with hypertension:principal results of the Hypertension extension Optimal Treatment(HOT)randomized trial［J］.Lancet，1998，351:1755-1762.

2 Yusuf S，Teo KK，Pogue J，et al.Telmisartan，ramipril，or both in patients at high risk for vascular events［J］.N Engl J Med，2008，358(15);1547-1559.

3 Dahlof B，Sever PS，Poulter NR.Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required，in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm(ASCOT-BPLA):a multicentre randomised controlled trial［J］.Lancet，2005，366:895-906.

4 刘力生，龚兰生，孔灵芝，等.中国高血压防治指南 (2005年修订版)［M］.北京:人民卫生出版社，2005:10-14.

5 Pepine CJ，Handherg EM，Cooper-Dehoff RM，et al.A calcium antagonist vs a noncalcium antagonist hypertension treatment strategy for patients with coronary heart disease.The International Verapamil-Trandolapril Study(INVEST):a randomized controlled trial［J］.JAMA，2003，290(21):2805-2816.

6 Kjeldsen SE，Jamerson KA，Bakris GL，et al.Predictors of blood pressure response to intensified and fixed combination treatment of hypertension:the ACCOMPLISH study ［J］.Blood Press，2008，17:7-17.

7 Bradley HA，Wiysonge CS，Volmink JA，et al.How strong is the evidence for of beta-blockers as first-line tllempy for hypertension?Systematic review and meta analysis［J］.J Hypertens，2006，24(11):2131-2141.

8 Carberg B，Samuelsson O，Lindholm LH.Atenolol in hypertension:is it a wise choice ［J］.Lancet，2004，364(9446):1684-1689.

9 Bangalore S，Wild D，Parkar S，et al.Beta-blockers for primary prevention of heart failure in patients with hypertension insights from a meta-analysis ［J］.J Am Coll Cardiol，2008，52(13):1062-1072.