抗真菌药物的应用与真菌耐药性关系的探讨

张生皆，卜春莲

（1.常德职业技术学院，湖南 常德 415000；2.常德市第一人民医院，湖南 常德 415000）

抗真菌药物的应用与真菌耐药性关系的探讨

张生皆1，卜春莲2

（1.常德职业技术学院，湖南 常德 415000；2.常德市第一人民医院，湖南 常德 415000）

目的 探讨抗真菌药物应用与真菌耐药性之间的关系，为合理应用抗真菌药物提供参考依据。方法 统计某医院2007～2008年7种常用抗真菌药物的用药频度（DDDs），计算相关系数，描述DDDs与真菌耐药性之间的相关性及关系密切程度。结果 真菌对7种常用抗真菌药物的耐药率与其用药频度的相关系数r在0.398～0.665之间，除两性霉素B外，均具有统计学意义。结论 真菌耐药率与抗真菌药物的DDDs呈正相关。应加强抗真菌药物管理，合理使用抗真菌药物，减少真菌耐药性的发生，提高临床抗真菌感染治疗效果。

抗真菌药物；耐药性；相关性

随着广谱抗生素、免疫抑制剂的大量使用和介入性检查的广泛应用，真菌感染特别是深部真菌感染的发病率急剧增加。而且，像其他细菌对抗菌药物产生耐药性一样，真菌耐药性问题日趋严重，给临床抗感染治疗带来新的挑战，故做好真菌感染的有效防治工作并延缓真菌产生耐药性十分必要。为了解抗真菌药物应用与真菌耐药性之间的关系，本文以常德市第一人民医院（以下简称医院）2007～2008年7种常用抗真菌药的用药频度（DDDs）和真菌耐药率资料为依据，运用简单线性相关分析方法对DDDs与真菌耐药性之间的关系进行初步探讨，现介绍如下。

1 资料与方法

1.1 抗真菌药物用量

通过医院药库信息管理数据库汇总2007～2008年2年7种常用抗真菌药物的年出库量和DDDs。以药品的消耗量除以相应的DDD（限定日剂量）即得DDDs，表示该（类）药的日用药人/次。

1.2 真菌药物敏感性试验

在医院2007～2008年2年送检的各类标本中，选取细菌室分离出的分离率位于前3位的真菌为受试菌，选择7种主要抗真菌药物，进行药物敏感性试验（应用法国生物梅里埃公司全自动微生物分析仪Vitek32及配套试剂进行细菌鉴别、药敏试验，药敏试条选用ATB FUN GUS和ATB FUN GUS2，包括氟胞嘧啶、两性霉素B、制霉菌素、伊曲康唑、氟康唑、益康唑、酮康唑7种抗真菌药）。对真菌药敏试验结果进行统计学处理，获得耐药率资料。

1.3 抗真菌药物DDDs与真菌耐药性

用简单线性相关分析方法，计算极差相关系数，描述其相关性质与关系密切程度。

2 结果

2.1 真菌耐药性

2年内医院细菌室分离出的分离率最高的真菌是白色念珠菌，其次是近平滑念珠菌和光滑球拟酵母菌，与国内文献报道相近[1～4]。3种真菌的耐药率见表1。由表1可见，主要真菌对DDDs较高的药物和存在密切交叉耐药性的药物具有较高耐药率，而且有明显增高趋势。

2.2 抗真菌药物DDDs与耐药率的关系

伊曲康唑、氟康唑、益康唑、酮康唑、氟胞嘧啶、制霉菌素和两性霉素B 7种抗真菌药物DDDs与耐药率两变量的关系r分别为 0.553、0.665、0.650、0.504、0.523、0.625、0.398，相关系数的显著程度分别为 P＜0.05、P＜0.01、P＜0.025、P＜0.05、P＜0.05、P＜0.025、P=0.1，除两性霉素 B 外，均具有统计学意义。因此认为抗真菌药物DDDs与真菌耐药率呈正相关。

3 讨论

3.1 抗真菌药物用量与真菌耐药性的正相关性

由表1可见，7种常用抗真菌药物有6种DDDs与真菌耐药率的简单相关系数r的值均在0.504及以上，相关系数的单侧假设检验结果除两性霉素 B 外均具有统计学意义（P＜0.05～P＜0.01），说明抗真菌药物DDDs与真菌耐药率呈正相关，与其他抗菌药物DDDs与细菌耐药率之间的关系相似[5]。

3.2 克服真菌耐药性的主要措施

3.2.1 控制抗真菌药物DDDs真菌耐药性的产生由多种因素造成，但抗真菌药物的DDDs无疑是造成真菌耐药性的主要原因。由表1可见，2008年与2007年相比：（1）医院7种抗真菌药物DDDs均增加，平均增幅为65.7%，其中增长明显的是唑类抗真菌药。（2）真菌对DDDs增加多的抗真菌药物的耐药性明显增加，耐药率上升幅度均超过10%以上，真菌耐药性越来越强。由此可见，抗真菌药物DDDs增加，不仅给患者带来经济负担，造成医疗资源的浪费，而且会诱导真菌耐药性的发生和增强，以致延误治疗甚至引发药源性疾病，危害人们的身体健康。因此，要控制抗真菌药物DDDs，防止滥用抗真菌药物。

表1 部分常用抗真菌药物DDDs（单位：日）与真菌耐药性的关系

3.2.2 合理使用抗真菌药物（1）选用抗真菌药物应遵循《抗菌药物临床应用指导原则》，以病原学诊断、真菌药物敏感试验为依据，经验性用药应随当地耐药状况变化而变化，严格控制抗真菌药物的预防性使用。

（2）合理确定药物的剂量和疗程。间歇性或连续低剂量使用抗真菌药有利于真菌产生耐药性，因此有人主张短期大剂量用药，以尽快有效杀灭真菌，降低耐药突变的发生率，如单用氟康唑口服剂量起初可为800mg/d。

（3）选用最合适的药物剂型。如两性霉素B脂质体较两性霉素B对机体的毒性降低98.6%。用两性霉素B脂质体治疗真菌感染时，机体的最大耐受量可达5mg/kg，而两性霉素B的最大耐受量只有1mg/kg。两性霉素B脂质体剂量增至3～4 mg/（kg·d），对播散性念珠菌感染的治疗有效率可达75.0%。

（4）必要时联合用药。单一使用不易控制严重真菌感染的药物和真菌易产生抗药性的药物，联合使用作用于相同或不同靶点可以提高疗效。随着抗真菌药物数量的增加，联合用药将更加普遍。目前治疗艾滋病患者隐球菌性脑膜炎的公认标准方案是：先合用两性霉素B和氟胞嘧啶治疗2周，然后用氟康唑或伊曲康唑巩固治疗8周，最后用氟康唑长期维持。此方案能迅速杀灭脑脊液中的真菌，减少真菌对氟胞嘧啶产生继发性耐药性的机会，提高疗效。真菌对氟胞嘧啶易产生耐药性，因此氟胞嘧啶需与两性霉素B或氟康唑合用。另外，临床治疗如发现疗效不佳时，排除其他因素后，应考虑真菌耐药性的问题，此时必须及时换药，并注意联合用药。如Strippoli等研究发现，抗真菌药物与没食子酸丙酯合用可明显提高抗真菌药物的疗效，对耐药菌作用也很明显，并能降低长期应用药物的不良反应，减少真菌产生耐药性的风险。

3.2.3 新药研究 控制真菌产生耐药性的最重要措施是研究、开发新的药物。因真菌耐药性导致的治疗失败案例越来越常见，人类控制艾滋病患者真菌感染的效果也不理想，有时只能通过终生服用抗真菌药物来达到控制目的，因此需要更多具有快速杀灭真菌的广谱抗真菌药物。但新的抗真菌药物研究进展比较缓慢，高效低毒的药物不易出现，这可能是由于真菌细胞属真核细胞，寻找一种仅对病原真菌有毒性而又不累及宿主细胞的药物非常困难。许多研究者都在为此努力，也发现了一些可用的化合物，如唑类的Voriconazole、Vuconazole、Posaconazole，多肽和氨基酸类的MK20991、FK463等，据报道这些新化合物具有强大的杀菌活性，并对包括耐两性霉素B和唑类药物的大部分菌株有效。近年来，从中药和中药有效成分中寻找新的抗真菌药物也成为研究热点，且已取得可喜进展[6]。

3.2.4 医院要有规律地轮换使用抗真菌药物 在购进抗真菌药物时有计划地每次购进几种同类同代的抗真菌药物，6个月交替1次，对于耐药率严重的药物停用6～12个月，对于同类药物之间交叉耐药的（如唑类）应限制其使用，这些都有利于减少抗真菌药物的耐药性。同时，医院要做好真菌耐药性监测工作。真菌耐药性监测能及时帮助医院及临床医师了解本地真菌耐药性的现状、变化及发展趋势，对指导临床合理选用抗真菌药物、减少并控制真菌耐药性具有重要意义。另外，应对患者加强合理使用抗真菌药物重要性的教育，避免其随意使用抗真菌药物，使其严格凭医师处方使用抗真菌药物。

[1]谭雪梅.187株真菌的鉴定及耐药情况分析[J].检验医学与临床，2007，4（11）:1077.

[2]于兴，王素芬，陈进华.4432株临床病原菌及其耐药谱分析[J].中华医院感染学杂志，2003，13（10）：978～981.

[3]屈玲，府伟灵，徐永涛，等.166例真菌感染分离鉴定及药敏试验结果分析[J].中华医院感染学杂志，2004，14（1）：110～112.

[4]林平，倪时练.医院真菌感染的临床调查与耐药性分析[J].中国感染控制杂志，2003，2（4）：294～296.

[5]张生皆，卜春莲.抗菌药物的应用与细菌耐药性关系的探讨[J].中国药房，2008，19（20）:1557～1558.

[6]刘洪涛，张军东，曹永兵，等.真菌耐药性研究进展[J].中国药学杂志，2003，38（5）:328～331.

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1671-1246（2010）03-0075-02