头孢菌素类药物皮肤敏感试验的探究

韩美芳，魏润新，宗荣芳，梁 超

(1.江苏省泰州市人民医院，江苏 泰州 225300; 2.南京医科大学药学院，江苏 南京 210029;3.南通大学医学院，江苏 南通 226001)

头孢菌素类抗生素在各医院无论从数量上还是金额上都占很大份额。我院在临床使用过程中，不断有头孢菌素类药物致皮疹、瘙痒、潮红、口唇发绀、腹痛、腹泻、恶心、呕吐等过敏反应和胃肠道反应的报告，其中有2例为喉头水肿的严重不良反应。不良反应的发生常引发医疗纠纷，会影响医院正常的工作秩序。医院管理部门希望能出台相关措施进行统一管理，以防范医疗纠纷和举证倒置。为此，笔者就头孢菌素类药物的皮肤敏感试验(以下简称皮试)问题查阅文献、收集资料，并作如下探讨。

1 资料与方法

收集头孢菌素类药物的说明书，查看说明书中关于皮试的要求;查阅国内外相关书籍中关于头孢菌素类药物皮试的要求;以中文检索词头孢菌素、过敏、皮试，检索中国期刊全文数据库(CNKI)1994—2008年文献，合并重复的索引;采用信函、电话、短信、实地调研等方式，了解省内外一些医院对头孢菌素类药物的皮试情况;收集国内相关学术会议有关头孢菌素类药物的课件，特别是有关皮试方面的内容;实地调查，根据江苏省泰州市人民医院出台的安全用药中关于头孢菌素做皮试的规定，在门诊注射室、输液室、病区等统计皮试情况。

2 结果

共搜集到泰州市人民医院使用的20个品种头孢菌素类药品说明书21份，常用的品种有头孢唑林钠、头孢尼西钠、头孢硫脒、头孢替安、头孢西丁钠、头孢美唑钠、头孢呋辛钠、头孢孟多酯钠、头孢他啶、头孢唑肟、头孢地秦钠、头孢哌酮(头孢哌酮舒巴坦)、头孢曲松钠、头孢噻肟、头孢噻利、头孢甲肟、头孢匹罗、头孢吡肟、头孢米诺钠等，其中只有头孢噻利、头孢甲肟、头孢米诺钠、头孢替安的说明书强调在使用前要做皮试，其他品种只在【禁忌】项说明“对本品和其他头孢类药物过敏及青霉素过敏者禁用”或“对头孢及青霉素过敏性休克或即刻反应史者禁用”，在【注意事项】提示“在使用前必须详细询问患者先前是否对本品、其他头孢菌素类、青霉素类或其他药物过敏”。

2005年版《中国药典》无明确规定头孢菌素类药物必须做皮试;《美国药典》(22版)对头孢菌素类的高聚化合物的杂质进行控制，不需做皮试，建议青霉素过敏性休克患者不使用;我国2005年版《临床用药须知》和《抗菌药物临床应用指导原则》没有规定必须做皮试，但要求使用前须详细询问患者先前是否对头孢菌素类、青霉素类其他药物过敏。陈新谦等主编的《新编药物学》(第15版)、李家泰主编的《临床药理学》(第2版)、《药物临床信息参考》(美康2008)以及各类药物手册中有关头孢菌素类皮试的内容均和药品说明书相差无几。

以“头孢菌素”为关键词共搜索到论文567篇，在结果中以“皮试”为第二关键词搜到论文19篇，以“过敏”为第二关键词搜到论文34篇;以“皮试”为关键词共搜到论文301篇，在结果中以“头孢菌素”为第二关键词搜到论文18篇;以“过敏”为关键词搜到论文7 957篇，其中有关头孢菌素的为567篇，以“皮试”为第三关键词搜到论文19篇;以“头孢”为关键词共搜到论文4 400篇，其他皮试文献34篇。合并重复的结果得论文34篇，散在其他有关论文4篇。具体情况见表1-3。

表1 头孢菌素类药物致过敏的论文分布

表2 头孢菌素类药物皮试的论文观点

表3 文献地区分布

表1中，护理类杂志包括《护理学杂志》《现代护理》《护士进修杂志》等，药学类杂志包括《中国医院药学杂志》《中国药房》《药物流行病学杂志》《药学服务与研究》等，医学类杂志包括各医科大学学报、《现代中西医结合杂志》、省级医药杂志，但核心期刊极少。

江苏省内部分医院调查情况见表4。

表4 江苏省部分医院头孢菌素类药物皮试情况

北京天坛医院药剂科主任赵志刚教授曾在2008年北京药学会抗生素专业委员会主办的“头孢类抗菌药物皮肤过敏试验高端论坛”上公布了对国内部分医院的调查结果，在所调查的30家医院中，17家医院有头孢类抗菌药物使用皮肤过敏试验管理的相关规定，其中56.20%的医院规定所有的头孢类抗菌药物都做皮试，用原药做皮试的占71.20%，对部分品种做皮试的占28.80%。

实地调查泰州人民医院，其规定为头孢噻利、头孢甲肟、头孢米诺钠、头孢替安以原药做皮试，其他的统一用头孢唑林做皮试。皮试液质量浓度均为500 μg/mL，每次注射0.1 mL，结果判断以15 min后红肿超过1 cm为阳性。在输液室共统计到皮试752例，其中阳性7.98%，详见表5。

表5 泰州人民医院752例皮试结果[例(%)]

2009年1月至2009年5月，门诊输液室共报告7例患者用头孢唑林做皮试结果为阴性而使用头孢曲松钠出现不良反应。患者年龄2～10岁，给药方式都为静脉滴注，不良反应发生时间多在用药后1～10 min左右，不良反应症状有皮疹、瘙痒、潮红、口唇发绀、腹痛、腹泻、恶心、呕吐等，其中2例有严重不良反应喉头水肿的表现症状。

3 分析

从上述调查结果可以看出，目前我国在对待头孢菌素皮试问题上存在不同意见，各家医院的管理不尽相同，大致为5种情况:1)认为头孢菌素过敏反应发生率低，不做皮试;2)全部头孢类药物均要求进行皮试，认为青霉素与头孢菌素有交叉过敏反应，故以青霉素皮试液代替头孢菌素皮试;3)全部头孢类药物均要求进行皮试，认为头孢菌素之间有交叉过敏反应，以一种头孢菌素皮试液替代所有头孢菌素做皮试常以头孢唑林替代;4)用拟用的头孢菌素皮试液皮试;5)只针对部分头孢类药物品种做皮试。从我省来看，苏南地区基本不做皮试，只有对青霉素过敏者，权衡利弊有必要用头孢菌素的情况下才进行皮试。苏北一带基本要求做皮试。从全国来看，要求做皮试的有二级医院也有三甲医院，不作统一要求的主要以三级医院为主。彭建梅等[1]调查37所大型医院和33所乡镇医院，在7所大型医院(2所三级甲等医院)中，2所医院要求注射前做皮试(1所三级甲等医院)，其余5所大型医院均无皮试要求，而镇医院均不要求做皮试。

头孢类抗菌药物需做皮试的依据:1)药品说明书是国家食品药品监督管理局批准备案的具有法律效力的文书，是临床用药的基本依据。目前药品说明书在【禁忌】项和【注意事项】有如下提示:“对本品和其他头孢类药物过敏及青霉素过敏者禁用”，“对头孢及青霉素过敏性休克或即刻反应史者禁用”，“在使用前必须详细询问患者先前是否对本品、其他头孢菌素类、青霉素类或其他药物过敏史”等。这对首次需用此药或不知道是否使用过头孢菌素类药物的患者来说，医务人员无法判断其是否对此过敏。进行皮试，不失为保证医疗安全和自我保护的重要手段。2)众多研究[2-3]结果显示，头孢菌素致过敏的发生与制剂中存在的高分子聚合物杂质有关，控制产品中高聚物的含量可以减少过敏的发生[4-5]，但我国药典没有将高分子聚合物作为质控指标。3)众多进行头孢菌素皮试实践的单位证实[6-8]，进行皮试可以有效遏制过敏反应的发生，有临床应用和推广价值。

头孢类抗菌药物不需皮试的理由:1)国内卫生行政部门从未下达过头孢菌素类药物使用前需做皮试的文件;2)权威的《中国药典》无明确规定头孢菌素类药物必须做皮试，国家药典委员会编的《临床用药须知》和《抗菌药物临床应用指导原则》没有规定必须做皮试;3)头孢类抗菌药物过敏反应的半抗原-主要决定簇与次要决定簇尚不明确，皮试药物、皮试浓度、皮试方法、标准判断尚未定型统一，皮试出现的假阳性率和假阴性率高，有部分皮试阴性病例仍出现了过敏性休克[9]，因此结果不完全可靠，皮试预测价值意义不大。如日本化学疗法协会拟向厚生省提议取消某些药品要作皮试的规定，这主要是基于假阴性结果往往使医护人员麻痹大意[10]。

4 建议

首先，安全使用头孢类抗菌药物不单是医疗部门的责任，也是卫生行政主管部门以及药品监督部门和生产企业的责任。作为医疗部门，过敏反应的发生不是医务人员的责任，但发生后处理不当或没有相应的救治措施，医院则要面临一定的法律风险。因此，医师处方前应根据患者是否为过敏体质、既往药物过敏史、患病严重程度等，综合考虑恰当地选用药品，并决定是否进行皮试;药学人员应加强处方审核，说明书有明确要求的，应在皮试阴性后才能发药;护理人员在给药后0.5～1 h内，对首次使用该药的患者应严密观察，而不管是否进行过皮试，或皮试阴性，因为过敏反应难以预测;作为卫生行政部门，应对目前头孢类抗菌药物的应用状况制订一个全国或地区标准，明确规定头孢菌素类药物用前是否皮试及皮试标准，让医疗单位和患者有章可循;作为药品监管部门和生产单位，应提高产品的质控标准，修改现有药品说明书，明确是否做皮试，或哪些情况必须做。

其次，应从安全用药的角度考虑问题，不要为做皮试而做皮试。各单位应统一规定、统一管理，最好由医院药事委员会或药品治疗和安全委员会统一规定。从目前情况看，药品说明书没有明确要求的，做与不做均可行。但如果药品说明书明文规定使用前需做皮试则必须做。某些单位规定必须做皮试，但出于降低成本考虑，就统一用头孢唑林做，笔者认为不妥，因引发头孢菌素类药物过敏反应的半抗原-主要决定簇与次要决定簇尚不明确[11]。头孢菌素引发过敏的机制除药物本身的结构外，还与生产过程中混入的杂质蛋白及聚合物有关，因此不同品种、不同规格以及不同厂家生产的头孢菌素类药物的致敏性可能也不完全相同[12-13]。我院7例头孢唑林皮试结果为阴性的患者使用头孢曲松钠出现不良反应，说明如果规定了进行头孢类抗菌药物的皮试，必须使用原药新鲜配制皮试液，不能用青霉素皮试液代替，也不能用某一种头孢菌素配制成皮试液做所有头孢类抗菌药物的皮试。

再次，有关头孢菌素类药物皮试的配制、判断标准。从收集到的资料及泰州市人民医院的实践来看，虽然目前皮试液的浓度不尽统一，但70%以上的单位使用500 μg/mL的质量浓度，笔者认为这个质量浓度比较恰当。皮试液的品种应使用所用品种进行新鲜配制。皮试方法:取皮试液0.1 mL注入前臂掌侧下段皮内，10～20 min后观察，局部红肿直径在1 cm以上者为阳性，若出现可疑情况，则用生理盐水0.1 mL以另一侧作平行对照。

《2009年中国病人安全目标》和《2009年美国病人安全目标》都将提高用药安全性作为主要目标之一。不管各单位最终采取哪些管理措施，但都应既方便工作，又对患者负责。全面评价头孢菌素类药物皮试的利与弊、得与失，对于推动安全用药有积极作用。

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