脑血康口服液对高血压性脑出血血肿容积及神经功能的影响

黄 杰,李丽茹,张 斌,瞿剑锋,陈 燕,吴勤花,殷 勇,王爱红,蒋暐卿

脑出血是一种常见病、多发病,有较高的致残率和病死率。常发生在高血压病的基础上,病变部位多见于基底节、脑桥及小脑,发病年龄以45岁～65岁居多,严重威胁人类健康。脑出血后除了血肿本身的占位效应以外,还可以产生严重的脑水肿。目前,公认的脑水肿与凝血酶有直接关系。水蛭素具有抗凝血酶作用,而脑血康的主要成分为水蛭素,本临床试验主要观察脑血康的抗脑水肿作用及脑保护作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料 所有病人均符合第四届全国脑血管疾病学术会议制定的诊断标准[1],均有典型中风表现,头CT证实为基底节区、丘脑出血,出血量在15 mL～40 mL。共入选脑出血病人200例,随机分为治疗组及对照组,治疗组100例,其中男51例,年龄39岁～70岁(55.0岁±3.5岁);女49例,年龄40岁～69岁(53.0岁±3.8岁)。对照组 100例,其中男 50例,年龄38岁～70岁(54岁±3.6岁);女50例,年龄39岁～71岁(52.0岁±3.4岁)。根据脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准[2]将病情分为轻度(0分～15分)、中度(16分～30分)、重度(31分～45分)。治疗组:轻度32例,中度48例,重度 20例;对照组:轻度33例,中度46例,重度21例。两组年龄、性别、病情严重程度差异无统计学意义(P＞0.05)。

1.2 方法 对照组采用常规治疗即甘露醇降脑压,脑细胞活化剂,对症治疗;治疗组在常规治疗的基础上加用脑血康口服液10 mL,3次/日,1个月为1个疗程。意识障碍或者球麻痹不能进食者经鼻饲注入。

1.3 检查指标 两组病人分别于用药前及用药后1周末、2周末、3周末、4周末,进行头CT检查,采用多田公式(V=血肿水肿长径×血肿水肿横径×层面数×π/3)计算用药后脑内血肿及水肿体积变化。

1.4 疗效评定标准 根据爱丁堡斯坎第纳维亚评分标准进行评分可分为:基本痊愈、显著进步、进步、无变化、恶化。

2 结 果

2.1 两组治疗前后血肿体积比较(见表1)

表1 两组治疗前后血肿体积比较(±s) mL

表1 两组治疗前后血肿体积比较(±s) mL

组别 n 治疗前 治疗后1周 治疗后2周 治疗后3周 治疗后4周治疗组 100 35.5±7.36 30.4±6.32 26.5±8.36 23.6±5.43 20.5±5.43对照组 100 36.7±7.21 32.4±6.28 32.5±8.36 31.6±5.43 26.5±5.43 P＞0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.2 两组临床疗效比较(见表2)

表2 两组临床疗效比较

2.3 两组治疗前后神经功能缺损评分比较(见表3)

表3 两组治疗前后神经功能缺损评分比较(±s) 分

表3 两组治疗前后神经功能缺损评分比较(±s) 分

组别 n 入院时 治疗后1周 治疗后2周 治疗后3周 治疗后4周治疗组 100 29.0±3.2 26.0±3.0 23.0±2.5 19.0±2.1 12.0±1.8对照组 100 28.5±3.1 27.0±2.9 25.0±2.7 20.0±1.9 15.0±1.7 t值 1.585 3.389 7.687 4.994 17.136

3 讨 论

脑出血占全部脑血管性疾病的10%左右[3],无论是何种病因所致的脑出血,其病死率和致残率都极高,其临床表现又有诸多相似之处,一般物理检查如CT,急性期就可以明确诊断。脑出血的常见病因为高血压、动脉硬化,约占非外伤性脑出血的72%～81%[4]。高血压性脑出血的发病机制,一直存在争议,1681年Wefer提出了脑血管破裂学说,1868年,Charcot提出脑部粟粒状动脉瘤破裂出血的原因。而到了1939年Spatz提出长期高血压可使脑动脉发生变性,先使血管内膜下膜质肿胀,内膜下有脂质沉积,在内膜与弹力膜之间形成无结构物质,弹力降低,脆性增加,血管张力丧失并有纤维素坏死,产生局部扩张,血液可侵入管壁而形成夹层动脉瘤。病损局部动脉在血压冲击下沉纺锤状或球状即粟粒状动脉瘤,这是造成脑出血的基本病理生理改变[5]。常见的部位是基底节、桥脑,出血动脉为豆纹动脉、桥脑旁动脉。出血部位不同,临床表现也不同。

脑出血后主要的病理生理变化是脑出血产生的占位效应和脑出血之后所产生的脑水肿。临床症状取决于脑出血量、出血部位、年龄及脑出血后血肿周围的脑组织常会出现血脑屏障(blood-brainbarrier,BBB)破坏,脑水肿,局部脑血流量(rCBF)下降,神经元和胶质细胞损伤及炎症反应等一系列病理生理变化。凝血酶是引起这些病理生理变化的关键性物质。凝血酶是一种血清蛋白酶,由它的非活性酶原-凝血酶原产生,能使纤维蛋白原转化成纤维蛋白,在凝血过程中起着关键性作用。小剂量凝血酶对神经元有保护作用,大剂量则由神经毒性作用。脑出血早期(24 h内)神经损伤是与凝血酶连锁诱导脑血流量下降,脑细胞代谢功能增强有关。早期脑水肿时凝血酶通过其细胞毒性受体或被凝血酶羧基获得酶原所诱发级联性神经毒性反应,造成神经元损伤,主要发生神经凋亡[6]。新近研究显示,脑出血后神经功能恶化最主要的原因是脑水肿,脑出血后的血凝块所释放的凝血酶是引起脑出血后脑水肿的关键因素[7]。脑水肿可以分为细胞毒性脑水肿和脑血管源性水肿。早期脑水肿(出血后24 h)是凝血酶对神经细胞的直接毒性作用,而脑出血24 h以后则是凝血酶破坏血脑屏所致。凝血酶的许多生物学效应都是通过其受体介导的,目前,凝血酶受体作为蛋白酶活化受体(protease activated receptor,PAR)已经被克隆。早期的神经毒性作用与神经元凋亡有关,Donovan等[8]研究发现,凝血酶可诱导神经元凋亡和星形胶质细胞凋亡,凋亡的信号传导主要是通过激活酪氨酸激酶途径,再激活RhoA进而诱导神经细胞凋亡。凝血酶通过PA R-1和PAR-3两种受体使脑微血管内皮细胞收缩,细胞间隙增大,紧密连接开放,BBB通透性增大,或凝血酶直接对BBB破坏造成BBB通透性增大,引起脑血管源性水肿;凝血酶还通过某些途径影响脑血流和脑细胞代谢引起神经细胞和神经胶质细胞细胞毒性作用,造成细胞毒性损伤。另外,凝血酶可以通过PAR介导激活核因子NF-κ B上调炎症细胞因子的表达,而进一步加重微循环障碍,加重神经损伤[9]。脑梗死后出血转换血浆中的凝血酶会加重脑损害说明,凝血酶加重神经损害有关。

目前,研究表明水蛭素是作用最强的凝血酶特异性抑制剂。它具有1个与凝血酶受体的某个区域类似的羧基末端,与凝血酶以1:1的比例非共价键形成复合物,阻断凝血酶的催化位点,又占具阴离子结合位点。脑血康主要成分为水蛭素,具有破血化瘀,抗凝血酶,减轻脑水肿,减轻神经毒性作用。许多研究显示凝血酶的特异性抑制剂水蛭素可明显减轻脑组织损伤。2000年,Hamada等[10]将水蛭素合成剂阿加曲班首次用于脑出血的临床。由于脑内血肿的原因凝血酶将在较长时间内从血肿释放入血肿周围的脑组织引起脑水肿及神经损害。因此,脑血康虽然临床已经使用多年,但是作为凝血酶拮抗剂则是目前的新发现,具有广阔的研究、使用前景且安全。

[1]中华医学会神经科分会.各类脑血管疾病诊断要点[J].中华神经科杂志,1996,29(6):379-381.

[2]中华医学会神经科分会.脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准[J].中华神经科杂志,1996,29(6):381-383.

[3]隋帮森.脑血管病[M].北京:人民卫生出版社,1993:196-198.

[4]周盛年,杨润和.实用心脑血管病学[M].北京:中国科学技术出版社,1996:224-225.

[5]安得仲.中老年神经系统疾病诊断与治疗[M].北京:人民卫生出版社,2002:381-382.

[6]徐学君,游潮.凝血酶在脑出血周围脑水肿中的研究现状[J].国外医学:神经病学神经外科学分册,1998,25(5):228-231.

[7]郑国庆,黄汉津,王小同.脑出血后凝血酶的作用与抗凝血酶治疗[J].国外医学:脑血管疾病分册,2005,13(3):199-202.

[8]Donovan FM,Pike CIJ,Cotman CW,et al.Thrombin induces apoptosis in cultured neurons and astrocytes via a pathway requiring tyrosine kinase and RhoA activities[J].J Neurosci,1997,17:5316-5326.

[9]Masada T,Hua Y,Xi G,et al.Attenuation of intracerebral hemorrhage and thrombin-induced brain edema by overexpression of interleukin-1 recepto r antagonist[J].J Neurosurg,2001,95:680-686.

[10]Hamada R,Matsuoka H.Antithrombin therapy for intracerebral hemorrhage[J].Stroke,2000,31:794-796.