高血压病时间治疗学的探讨

高凌俊,陆金生

高血压病时间治疗学是有目的地择时用药疗法,无论是否运用特殊的药物释放技术,使药物浓度与疾病一天中变化规律相配合,从而达到理想的治疗效果。降压不仅要达标,而且还要平稳血压,以有效防治靶器官损害。现临床上多主张用长效降压药在早晨一次性服用。由于目前大部分长效降压药并不能如商家宣称的那样24 h平稳降压,使得药物作用的最后几个小时出现降压作用下降现象,特别是夜间血压控制不良,晨冲现象得不到有效的控制,进一步加重了靶器官损害的危险性。本研究通过探讨联合用药的高血压病人,实行不同时间服药方法对高血压降压疗效的有效性、平稳性的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象 依据1999年WHO/ISH的血压水平定义及分类标准、中国高血压防治指南,选择2007年1月—2009年1月在我院治疗的2级及3级以上原发性高血压病人90例,其中男52例,女38例,年龄(55.3±8.9)岁。随机分为3组,A组30例,男 18例,女 12例;B组 30例,男 17例,女 13例;C 组30例,男17例,女13例。所有研究对象均未经治疗或者未规律用药。排除继发性高血压,严重肝、肾损害者。

1.2 方法 A组每天早07:00服用厄贝沙坦胶囊(商品名:伊泰青,珠海润都民彤制药有限公司)150 mg和氨氯地平片(商品名:络活喜,大连辉瑞制药有限公司)5 mg。B组每天早07:00服用厄贝沙坦胶囊150 mg,晚07:00服用氨氯地平片5 mg。C组每天早07:00服用氨氯地平片5 mg,晚07:00服用厄贝沙坦胶囊150 mg。如果3 d后病人血压仍不达标(140/90 mmHg以下),A组、B组早晨加服厄贝沙坦胶囊150 mg,C组早晨加服氨氯地平片5 mg,若仍不达标,各组可加用美托洛尔12.5 mg～25.0 mg。以上疗程共2周 。治疗期内每日07:00、08:00、11:00 、15:00、22:00测量血压。测压时,病人先休息15 min,采用水银袖带血压计测量,至少测量2次。间隔1min～2min,若2次读数相差5 mmHg以上,应再次测量。病人于服药前及服药2周后采用动态血压监测血压,设定白天(06:00～22:00),夜间(22:01～05:59),每30 min自动测血压及心率 1次。

1.3 观察指标 24 h平均收缩压(24 hSBP),24 h平均舒张压(24 hDBP),白昼平均收缩压及舒张压(dSBP及dDBP),夜间平均收缩压及舒张压(nSBP及nDBP),平均动脉压(MABP)=舒张压+(收缩压-舒张压)/3。计算24 h平均动脉压(24 hMABP);白昼平均动脉压(dMABP)和夜间平均动脉压(nM ABP)。

1.4 统计学处理 采用SPSS 13.0统计软件进行分析,所有数据用均数±标准差(±s)表示。3组之间用随机的单因素方差分析,每两组之间比较用q检验。

2 结 果

2.1 因降压未达标需要增加降压首剂量情况 A组晨服厄贝沙坦至300 mg者8例,B组晨服厄贝沙坦至300 mg者10例,C组晨服氨氯地平至10 mg者9例,差异无统计学意义。A组加用美托洛尔 2例,B组、C组加用美托洛尔各3例。

2.2 各组治疗前后血压比较(见表1) A组与其余两组比较,差异有统计学意义(P＜0.01),B组与C组间差异无统计学意义(P＞0.05)。nMABP、24 hMABP下降值A组小于B组和C组(P＜0.01),B组与C组间差异无统计学意义(P＞0.05),表明 B组、C组夜间血压控制优于 A组。dSBP、dDBP、M ABP、24 hDBP下降值3组间差异无统计学意义。

表1 各组治疗前后血压比较(±s) mmHg

表1 各组治疗前后血压比较(±s) mmHg

组别 n 24 hSBP 24 hDBP 24 hMABP dSBP dDBP A组 治疗前 30 167.8±16.2 103.1±13.8 124.1±8.6 167.9±15.8 104.7±14.2治疗后 30 143.7±15.21) 88.3±16.21) 106.8±9.61) 136.8±13.21) 89.1±12.81)B组 治疗前 30 166.2±14.8 102.8±13.2 124.2±13.6 166.5±14.8 105.2±11.2治疗后 30 138.4±9.81)2) 87.2±10.61)2) 103.6±8.61)2) 137.2±13.61)2) 87.4±11.81)2)C组 治疗前 30 165.1±14.6 102.6±13.2 123.2±17.2 165.7±11.8 104.5±12.1治疗后 30 134.0±13.81)2) 88.6±10.21)2) 102.5±10.21)2) 135.6±9.81)2) 88.7±10.21)2)组别 dMA BP nSBP nDBP nMABP A组 治疗前 125.8±14.1 162.1±9.2 103.2±12.8 119.8±12.6治疗后 106.6±15.11) 142.2±8.81) 88.6±12.81) 105.3±13.41)B组 治疗前 126.1±13.8 163.9±11.2 102.8±13.1 121.0±12.5治疗后 104.8±11.21)2) 132.8±16.81)2) 85.6±12.91)2) 101.2±13.21)2)C组 治疗前 124.8±13.1 164.2±13.2 101.9±12.5 120.9±12.3治疗后 103.8±10.91)2) 127.6±9.61)2) 84.1±11.81)2) 101.6±13.21)2)与同组治疗前比较,1)P＜0.01;与A组比较,2)P＜0.01

3 讨 论

有证据显示在预测心血管疾病病死率方面,动态血压要优于诊室血压,与24 h和白天血压均值相比,夜间血压更具有重要意义[1]。非杓型血压是心血管危险性的判断指标,与心、脑、肾等靶器官的损害直接相关,是独立于血压负荷的危险因素[2]。有研究显示非杓型血压正常血压对照人群,其靶器官的损害程度甚至高于杓型高血压病人[1]。因此,夜间血压水平及血压模式是药物治疗控制的主要目标,高血压的时间治疗学观念也逐渐得到人们的认识。

在本研究中,使用降压药都是长效缓释制剂,厄贝沙坦是一种血管紧张素受体拮抗剂,氨氯地平是一种长效的二氢吡啶类钙拮抗剂,三个实验组服药后与服药前相比,收缩压、舒张压、MABP均降低,降压治疗有效。nSBP、nDBP、24 hSBP、nMABP、24hM ABP早晨顿服组下降值小于分开早晚服药组,表明早晚分次给药、在控制夜间血压方面明显优于早晨顿服。dSBP、dDBP、MABP、24 hDBP下降值三组之间差异无统计学意义,说明对于2级以上高血压,两种降压药物联合能很好控制白昼血压,服药时间的改变对白昼血压控制的效果影响不大。

本研究发现顿服与分次服药比较,顿服夜间血压降低数值明显小于分次服药,且顿服药血压波动较大。推测可能与早上服药后,降压药物日间可以维持很高的血药浓度,药物经过自身衰减,到了夜间血药浓度降得过低,不能起到很好的降压效果。夜间血压再次升高有关。夜间服药可以使清晨时段仍有较高的血药浓度,能更为有效地抑制或延缓清晨时段血压的迅速上升。从而降低心、脑、肾等靶器官损害。有研究表明一些血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂在夜间的降压作用优于日间。有助于非杓型血压转变为杓型血压[3]并且夜间服药亦不会引起夜间血压过低[4]。Hermida等[5]研究了123例难治性高血压病人(均于早上同时服用三种降压药),将这些病人分为两组,一组为肾上腺素受体拮抗剂和钙通道阻断剂进行调换,但服药时间仍为早晨。另一组病人仅将调换的药物改为睡前服用,治疗3个月后结果显示:第一组病人血压没有影响,但杓型高血压比例有所下降(22%vs 15%);睡前服用的病人中,不仅血压明显下降,且杓型高血压的比例明显上升(13%vs 53%);第一组中仅1例病人血压得到控制。睡前服用药物的病人血压得到控制的比例高达40%。越来越多的研究表明运用时间治疗学将高血压的昼夜模式纠正为杓型是可以获益的[6]。

本研究提示,应用24 h长效降压制剂时,不同服药时间对降低白昼时段血压的效果无明显影响。在控制夜间血压方面早晚分次服药效果优于顿服,有利于避免凌晨血压骤升,以减少对靶器官的损害。早晚分次服与一次顿服相比,夜间及24 h的血压波动相对更小,降压更趋平稳,更有利于防止高血压对心、脑、肾等器官的损害。

[1]Qiu YG,Zhu JH,Tao QM.et al.Captopril administered at night restores the diurnal blood pressure rhythm in adequately controlled,nondipping hy pertensives[J].Cardiovasc Drugs Ther,2005,19:189-195.

[2]Hassler C,Burnier M.Circadian Variations in blood pressure:Implications for chronotherapeuties[J].Am J Cardiovasc Drugs,2005,5:7-15.

[3]Morgan To,Anderson AE.Different drug classes have variable effects depending on the time of day[J].Am J Hypertens,2003,16:46-50.

[4]Kuroda T,Kario K,Hoshide S,et al.Effects of bedtime vs morning administration of the long-acting lipophilic angiotensinconverting enzyme inhibitor trandolapril on morning blood pressure in hypertensive patients[J].Hypertens Res,2004,27:15-20.

[5]Hermida RC,Ayala DE,Calvoc,et al.Chronotherapy of hypertension:Administration-time-dependent effects of treatment on the circadian pattern of blood pressure[J].Adv Drug Deliv Rev,2007,59:923-939.

[6]Hermide RC.Amblulatory blood pressure monito ring in the prediction of cardiovascular events and effects of chronotherapy:Rationale and design of the MAPEC study[J].Chronobiol Int,2007,24:749-775.