阿托伐他汀对慢性心力衰竭病人心功能及肿瘤坏死因子的影响

潘瑞芳

慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)是各种心脏病发展至晚期的共同结局,目前其发病机制尚不完全清楚。自20世纪90年代Levine等[1]首先发现CHF病人血清肿瘤坏死因子(TNF-α)水平明显升高以来,CHF的病理生理机制中引入了细胞因子学说,越来越多的研究表明,细胞因子在CHF的发生、发展中起着重要作用。本试验目的在于检验TNF-α与CHF严重程度的关系及阿托伐他汀的干预作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2007年12月—2009年10月在邢台医专第二附属医院及邢台市第三医院住院的CHF病人70例,心功能状态按美国纽约心脏病学会(NYHA)分级。将70例CHF病人随机分为两组,阿托伐他汀组32例,男15例,女17例;年龄45岁～78岁(60.5岁±8.1岁);心功能Ⅱ级6例,Ⅲ级 10例,Ⅳ级 16例。常规治疗组 38例,男 18例,女20例;年龄50岁～70岁(57.4岁±9.2岁);心功能Ⅱ级 6例,Ⅲ级12例,Ⅳ级20例。两组年龄、性别等一般资料比较差异无统计学意义(P＞0.05)。所有观察对象均排除感染、肿瘤、先天性心脏病、严重慢性阻塞性呼吸道疾病、全身免疫性疾病及严重的肝肾疾病。

1.2 治疗方法 两组病人均给予常规治疗:血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、利尿剂、地高辛和β受体阻滞剂。治疗组加用阿托伐他汀(立普妥),剂量为20 mg,每晚1次,共服12周。

1.3 检测指标 全部受检者禁食12 h以上取清晨空腹肘静脉血5 mL,分离血清后于-80℃保存待检。TNF-α放免药盒为北京科美东雅生物技术有限公司提供,采用放免法,具体检测由核医学科专业人员严格按说明书进行。同时采用超声心动图由专人测定左室射血分数(LVEF)和左室舒张末内径(LVDd)。治疗12周后重复上述检测。

1.4 统计学处理 应用SPSS 11.5统计软件包进行统计分析,计量资料以均数±标准差(±s)表示,采用 t检验和方差分析,相关分析采用直线相关,P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组治疗前后超声心动图及TNF-α浓度比较(见表1)

表1 两组治疗前后超声心动图及血浆TNF-α浓度比较(±s)

表1 两组治疗前后超声心动图及血浆TNF-α浓度比较(±s)

组别 n LVEF(%) LVDd(mm) T NF-α(ng/mL)阿托伐他汀组 治疗前 32 31.26±7.51 57.4±9.07 0.84±0.13治疗后 32 44.46±5.301)2) 46.71±4.131)2) 0.44±0.111)2)常规治疗组 治疗前 38 32.05±9.79 58.25±10.72 0.73±0.22治疗后 38 39.59±8.401) 52.82±5.761) 0.54±0.121)与本组治疗前比较,1)P＜0.05;与常规治疗组治疗后比较,2)P＜0.05

2.2 不同心功能血浆TNF-α比较(见表2)

表2 不同心功能血浆T NF-α比较±s) ng/mL

表2 不同心功能血浆T NF-α比较±s) ng/mL

心功能 n T NF-αⅡ级 12 0.50±0.10Ⅲ级 22 0.70±0.401)Ⅳ级 36 0.83±0.131)2)与Ⅱ级比较,1)P＜0.05;与Ⅲ级比较,2)P＜0.05

2.3 相关性分析 TNF-α和LVEF呈负相关(r=-0.42,P＜0.05),与LVDd呈正相关(r=-0.58,P＜0.05)。

3 讨 论

临床研究表明,炎症和CHF有着密切的关系,炎症因子水平的升高可能反映CHF的加重以及心血管事件的发生危险增加。在参与CHF的众多炎性介质中,最有影响的是TNF-α,TNF-α与CHF关系的研究是当今心血管领域的一大热点。

本研究结果显示,发现随着NYHA心功能分级的升高,TNF-α在逐渐升高(P＜0.05),并且相关分析显示TNF-α与LVEF呈负相关,与 LVDd呈正相关,说明随着 TNF-α的升高,心室在扩大,心功能在恶化。TNF-α参与了CHF的发生与发展,而且与CHF的严重程度相关。在CHF中T NF-α可通过以下途径起作用[2]:增加四氢嘌呤的含量,这种物质作为辅助因子增加iNOS的表达,使细胞内NO的合成增加,不仅可以抑制心肌细胞的收缩力,而且通过细胞毒作用触发细胞凋亡;TNF-α可以促进左室重塑,促进成年心肌细胞肥大、心肌纤维化及瘫痕形成。Sivasubramanian等[3]证实,过度表达 TNF-α的转基因鼠在24周观察中表现出左室进行性地扩张。本研究也发现TNF-α与 LVDd正相关。Bryant等[4]利用基因工程技术,将 TNF-α基因导入大鼠体内,结果所有动物均出现呼吸困难、运动耐量下降、射血分数降低,发生严重心力衰竭。

他汀类药物除了调脂作用外,还有改善内皮功能、抗炎[5]、抑制血管平滑肌细胞增殖及抑制血小板聚集等作用。近来大量研究也提示他汀类药物很可能具有一种独立于降脂作用以外的对心肌结构和功能的保护作用[6],对CHF有积极的治疗作用。越来越多的研究表明,炎性细胞因子过多的刺激可以引起RAS系统选择性激活,而AngⅡ可以在各种细胞和组织中激活炎症反应,阿托伐他汀通过降低炎性细胞因子降低炎症反应而减缓心脏损伤的进程。另外,阿托伐他汀通过调节细胞膜中胆固醇的含量,影响心肌细胞膜与相关酶的功能;还可以通过下调心肌AngⅡ受体(AT1受体)[7],以及抗氧化等综合作用改善心肌细胞的功能,最终使心功能得到改善。本文结果显示,常规治疗组病人经强心、利尿、扩血管等治疗后,TNF-α浓度下降,LVEF明显升高,LVDd显著缩小,但阿托伐他汀组优于常规治疗组。说明阿托伐他汀可通过降低血清TNF-α浓度,阻断心室重构过程,进一步改善心功能,对CHF病人产生有利影响。

由于他汀类药物应用于心力衰竭的治疗是否可行尚缺乏长期的大型临床试验的验证,他汀类药物在心力衰竭中的治疗作用尚不确定,目前正在进行大规模临床试验(CORONA、GISSI-HF、UNIVERSE)将会提供更加详实的资料和令人信服的结论。

[1]Levine B,Kalman J,Mayer L,et al.Elevated circulating levels of tumor necrosis factor in severe chronic heart failure[J].N Engl J Med,1990,323(4):236-241.

[2]尹芝兰,赵水平,周宏年.充血性心力衰竭病人血清细胞因子的变化及辛伐他汀的干预作用[J].中国现代医学杂志,2003,13:47-51.

[3]Sivasubramanian N,Coker M L,Kurrelmeyer KM,et al.Left ventricular remodeling in transgenic mice with cardiac restricted overexpression of tumor necrosis factor[J].Circulation,2001,104(7):826-831.

[4]Bry ant CM,Haskins ME,Schuchman EH.Articular chondrocytes from animals with a dermatan sulfate storage disease undergo a high rate of apoptosis and release nitric oxide and inflammato ry cytokines:A possible mechanism underlying degenerative joint disease in the mucopolysaccharidoses[J].Lab Invest,2001,81(9):1319-1328.

[5]李向平.他汀类药物与血管内皮功能[J].医学临床研究,2004,21(1):9-11.

[6]赵水平.他汀类药物对心肌结构和功能的保护作用[J].医学临床研究,2004,21(1):6-8.

[7]Strehlow K,Wassmann S,Bohm M,et al.Angiotensin AT1 receptor over-expression in nypercholesterolaemia[J].Ann Med,2000,32(6):386-389.