替比夫定联合乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白阻断乙肝病毒母婴传播60例疗效分析

赵端壁 廖绪强 彭桂娟 刘静 林潮双

替比夫定联合乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白阻断乙肝病毒母婴传播60例疗效分析

赵端壁 廖绪强 彭桂娟 刘静 林潮双

目的探讨替比夫定联合乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白(HBIG)对HBV感染的孕妇母婴传播的阻断作用。方法以2006年1月至2008年4月在本院就医的血清HBsAg阳性的60例孕妇及其分娩的60名新生儿为观察对象，随机分成A、B两组:A组30例，替比夫定干预组，在孕晚期及产后口服替比夫定600 mg/d，其所生婴儿出生后接受被动免疫及主动免疫预防;B组30例，为对照组，孕妇在孕期及产后不服用任何抗病毒药物，其所生婴儿出生后常规接受主、被动免疫(同A组)。两组婴儿均于出生后12个月时检测HBsAg、乙型肝炎病毒表面抗体(抗-HBs)与HBV DNA水平。结果在婴儿出生后12个月时，干预组HBsAg阳性率(3.3%)低于对照组(10.0%)，但两者差异无统计学意义;干预组HBV DNA阳性率(3.3%)低于对照组(26.7%)，抗-HBs阳性率(83.3%)高于对照组(60.0%)，差异均有统计学意义。结论对于HBV感染的孕妇，在孕晚期口服替比夫定，新生儿出生时应用乙肝疫苗和HBIG联合免疫，可以加强乙肝疫苗和HBIG联合免疫对慢性HBV感染孕妇母婴垂直传播的阻断作用，有效预防婴儿HBV感染。

替比夫定;HBV;母婴垂直传播

乙型病毒性肝炎(乙肝)严重危害人类健康。我国是乙肝高发区，乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)阳性携带者中，约30% ～50%来源于母婴传播［1］。大量研究已证实，宫内感染是新生儿接种乙肝疫苗失败的重要原因［2～3］。如何阻断母婴传播发生，日益成为社会关注的焦点。近年来，国内普遍使用乙肝疫苗联合乙肝免疫球蛋白(HBIG)阻断母婴传播的发生，但仍有5% ～10%的婴儿发生免疫失败。为此，本研究采用替比夫定联合乙肝疫苗和HBIG，对在我院产检的HBV感染的孕妇共60例进行母婴传播阻断，现将研究结果报告如下。

1 临床资料

1.1 观察对象 选取2006年1月至2008年4月在潮阳人民医院就医的血清HBsAg阳性的60例孕妇及其分娩的新生儿作为观察对象。60例孕妇共分娩60名新生儿。所有孕妇肝肾功能均正常，均无先兆流产或先兆早产，无其他严重内外科合并症及妊娠并发症。孕期未使用其他研究药物或全身抗病毒、细胞毒性或免疫调节剂等药物。

1.2 药物来源 替比夫定采用北京诺华制药有限公司生产;乙肝疫苗采用国产基因重组酵母乙肝疫苗，深圳康泰采生物制品有限公司生产，批号20051211，每支剂量5ug/0.5 ml;HBIG采用广东卫伦生物制药有限公司生产，批号20051206，每支剂量100IU/瓶。三种药物均在有效期内使用。

1.3 研究方法 选择 HBsAg、乙型肝炎病毒 e抗原(HBeAg)和乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸(HBV DNA)阳性的

孕妇60例，签署知情同意书，随机分成A、B两组:A组30例，为替比夫定干预组，在孕晚期7、8、9个月及产后30天予口服替比夫定600 mg/d，疗程4个月，其所生婴儿于出生后6 h之内、1月时接受被动免疫，即自上臂三角肌注射HBIG 200IU，并于0、1、6月龄分别接受主动免疫预防，即在上臂三角肌注射乙肝疫苗10ug;B组30例，为对照组，孕妇在孕7、8、9个月及产后不服用任何抗病毒药物，其所生婴儿出生后常规接受主、被动免疫(同A组)。两组孕妇年龄、孕产次和分娩方式间差异均无统计学意义。两组婴儿均于出生后12个月时检测 HBsAg、乙型肝炎病毒表面抗体(抗-HBs)与HBV DNA水平。

1.4 检测方法 采用酶联免疫法(ELISA)检测HBsAg、抗-HBs，试剂由郑州安图绿科生物工程有限公司生产，HBV DNA检测采用中山大学达安基因股份有限公司生产，严格按照说明书操作。

1.5 统计学处理 计数资料采用χ2检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组婴儿出生后12个月时HBsAg及HBV DNA检测情况 出生后12个月时，干预组婴儿HBsAg阳性率(3.3%，1/30)低于对照组婴儿(10.0%，3/30)，两者差异无统计学意义(χ2=0.268，P=0.605);HBV DNA 阳性率，干预组婴儿(3.3%，1/30)亦低于对照组婴儿(26.7%，8/30)，两组差异有统计学意义(χ2=6.405，P=0.011)。见表1。

表1 两组婴儿出生后12个月时HBsAg、抗-HBs及HBVDNA阳性率比较(%)

2.2 两组婴儿出生后12个月时抗-HBs检测情况 出生后12个月时，干预组婴儿抗-HBs检出率(83.3%，25/30)高于对照组(60.0%，18/30)。两组比较，差异有统计学意义(χ2=4.022，P=0.045)。见表1。

2.3 不良反应 两组母婴均无不良反应。

3 讨论

婴儿出生时接受HBIG和乙肝疫苗主被动联合免疫阻断乙型肝炎病毒(HBV)母婴传播，是目前预防HBV感染的一个主要对策，可有效阻断HBV母婴垂直传播。但仍有部分新生儿免疫失败，主要是由于这种免疫仅对产道和产后HBV感染者有效，而对宫内感染者无效［4］。孕妇血清HBV DNA阳性，说明体内HBV处于复制中，孕后期即28周以后，母血可经胎盘血使胎儿感染HBV。孕妇血清HBV DNA水平＞108拷贝/ml时，即使采取产后主被动双重免疫，宫内感染仍可达43%左右，而母血中HBV DNA水平降至106拷贝/ml以下时，将减少30%的HBV宫内感染母婴垂直传播危险［5］。如果对高病毒载量的孕妇采用高效、安全的抗HBV药物，抑制HBV的复制，则可有效抑制HBV母婴垂直传播，提高阻断率［6］。

替比夫定是目前美国FDA批准的第四个治疗慢性乙肝的核苷(酸)类似物，也是其中唯一属于妊娠分类B级的药物。它对HBV的DNA聚合酶具有特异性抑制作用，而对人类DNA聚合酶及其他人类病毒的活性无影响，毒理学研究表明其无致癌性、无致畸性、无致突变性，亦无线粒体毒性。

国内有学者采用替比夫定对HBV感染的孕妇进行抗病毒治疗发现，替比夫定对阻断母婴HBV垂直传播有效，且不影响婴儿的正常发育［7］。但是，目前关于替比夫定与其他已被证实能有效阻断母婴HBV垂直传播的药物联合免疫的报道尚不多见。

本研究采用替比夫定联合乙肝疫苗和HBIG对60例HBV感染的孕妇及其所生婴儿进行免疫，结果显示:在婴儿出生后12个月时，干预组HBV感染阻断成功率，即HBsAg阴性率为96.7%(29/30)，对照组成功率为90.0%(27/30)，前者高于后者，经分析，两者差异无统计学意义(P＞0.05);比较两组病例HBV DNA阳性率，干预组(3.3%，1/30)低于对照组(26.7%，8/30)，两者差异有统计学意义(P＜0.05)。表明对于HBV感染的孕妇，在孕晚期口服替比夫定，新生儿出生时应用乙肝疫苗和HBIG联合免疫，虽未能明显提高HBsAg阴性率，但可以提高HBV DNA阴性率，从而加强乙肝疫苗和HBIG联合免疫对慢性HBV感染孕妇母婴垂直传播的阻断作用。本研究进一步比较出生后12个月时两组婴儿的抗-HBs阳性率，研究发现，干预组婴儿的抗-HBs阳性率(83.3%，25/30)高于对照组(60.0%，18/30)，提示该方法对新生儿有较好的保护作用，能有效预防婴儿HBV感染。另外，本研究期间未发现孕妇及其婴儿的不良反应。由于本研究样本量较少，且观察时间不长，目前尚不知这种阻断作用的长期性以及是否存在远期不良反应，需长时间的随访观察以进一步研究验证。

［1］朱启镕.重视乙型肝炎病毒母婴传播的阻断.中华肝脏病杂志，2003;11(4):199.

［2］常文辉，徐德忠，闫永平，等.乙型肝炎表面抗原阳性孕妇妊娠早期绒毛细胞乙型肝炎病毒感染状况的研究.中华妇产科杂志，2005;40:376-379.

［3］Andre FE，Zuckerman AJ.Review.Protective effcacy of hepatitis B vaccine in neonates.J Med Virol，1994;44:145.

［4］郑鹏远，唐芙爱，卢高峰，等.慢乙肝母婴传播阻断和治疗策略的建议.世界华人消化杂志，2007;15(1):1-6.

［5］Lin J，Liao S，Han LJ，et al.Correlation neonatal hepatitis B and maternal serum hepatitis B virus DNA copies.Pediatr Res，2000;47:342.

［6］Van Zonnewdld M，Van Nunen AB，Niesters HG，et al.Lamivudine treatment during pregnancy to prevent perinatal transmission of hepatits B virus infection.J Virus Hepat，2003，10:294-297.

［7］刘敏，李丽，王玲，等.替比夫定阻断5例乙型肝炎病毒感染妊娠妇女母婴HBV垂直传播疗效和安全性的初步观察.药物不良反应杂志，2008，10(1):23-25.

510000 潮阳人民医院(赵端壁);中山大学附属第三医院感染科(廖绪强 彭桂娟 刘静 林潮双)