喹硫平单药及合并碳酸锂治疗躁狂发作的临床对照研究

严保平 孙建华 赵素银 苏顺英 王 健

抗精神病药物已经越来越多地用于双相障碍的治疗。在 欧洲,抗精神病药物在多数患者中被用作治疗躁狂的一线药物,美国精神病协会[1]修定的双相障碍治疗指南中也明确推荐,锂剂与抗精神病药物的适度联合可作为重度躁狂发作的一线用药。而非典型抗精神病药物比传统抗精神病药物的不良反应轻,并且效果比较理想,越来越多的受到亲睐[2]。喹硫平是一种二苯二氮卓类衍生物,是继氯氮平、利培酮和奥氮平后的第 4个非典型抗精神病药物,对心境障碍有较好疗效,且不良反应少、依从性高[3]。本研究探讨奎硫平单药治疗及联合碳酸锂治疗双相Ι型障碍躁狂发作的临床疗效与安全性,笔者进行相关临床对照研究,为临床医生的合理用药提供依据。

1 对象与方法

1.1 对象 来自 2008年 6月～ 2009年 6月在我科确诊的住院患者,由精神科中级以上职称的医师组成的研究小组复核,复核由 2名医师完成,诊断无争议,均符合 DSM-Ⅳ关于双相Ι障碍躁狂发作的诊断标准:年龄 18～ 65周岁,性别不限,入组时 Young氏躁狂评定量表(YM RS)总分必须≥20分。入组前 28天未使用氯氮平治疗,随机当日未服用喹硫平及碳酸锂之外的抗精神病药物或心境稳定剂;随机前 1个注射间歇内未注射长效抗精神病药;患者无严重躯体疾病史,生命体征、体格检查、实验室检查和心电图检查提示受试者身体健康,无酒、药依赖史,女性患者非孕妇及哺乳期;并排除有影响疗效分析情况者,如曾接受系统的心理治疗、28天内曾接受ECT治疗者;在入组前必须签署知情同意书,符合河北省第六人民医院伦理委员会所制定的伦理学标准并得到批准。共入组患者 64例,入组前以就诊先后顺序排序,用随机数码表将患者随机分为喹硫平单药治疗组(32例)和喹硫平联合治疗组(32例),两组一般资料比较差异无统计学意义(P＞0.05),见表 1。

表1 两组患者一般资料比较 (±s,n=32)

表1 两组患者一般资料比较 (±s,n=32)

年龄(岁)病程(月)男:女单药治疗组 33.3±10.9 22.6± 25.1 15:17联合治疗组 31.9±11.9 20.3± 29.8 16:16

1.2 方法 采用开放性研究,所有药物均为自费 ,喹硫平(阿斯利康制药有限公司生产,商品名:思瑞康,规格:50mg/片,100mg/片,200mg/片 )起始剂量为 100mg/d,在 1周内加量至≥400mg/d,但不超过 800mg/d。之后视病情调整剂量,剂量范围 400～ 800mg/d。日最高剂量不超过 800mg,分早、晚 2次口服。碳酸锂(湖南千金湘江制药有限公司生产,规格:250mg/片 ),起始剂量为 500mg/d,之后视病情调整剂量 ,并保证血清锂浓度在 0.8～ 1.2mmol/L之间。剂量范围 500～2000mg/d,最大剂量 2000mg/d,分早、晚 2次口服。治疗期间若失眠明显,可联用苯二氮卓类药物治疗,最长不能超过 14天,连续应用不超过 7天,并且不超过劳拉西泮 4mg/d的等效剂量。两组疗程均为 4周。采用杨氏躁狂量表(YMRS)及临床大体印象量表(CGI)于治疗前及治疗第 1、2、3、4周末各评定疗效 1次。采用不良反应量表(TESS)评定不良反应,亦于治疗第 1、2、3、4周末各评定 1次。评定者一致性检验 Kappa值=0.82。以 YM RS减分率评定疗效,减分率≥75%为基本痊愈,≥50%为显著进步,≥25%为好转,＜25%为无效。并于治疗前及治疗第 4周末分别进行血、尿常规,肝,肾功能,甲状腺功能,心电图及脑电图检查。

1.3 数据处理 将所得资料建立数据库,以 SPSS统计软件进行i2检验和 t检验。

2 结 果

2.1 提前中止情况 喹硫平组有效病例 31例,脱落 1例,因服药依从性差脱落。喹硫平合并碳酸锂组有效病例 30例,脱落 2例,1例因不能耐受恶心等不良反应脱落,1例因疗效差,病情明显加重脱落。

2.2 临床疗效 治疗第 4周末,喹硫平组痊愈率 83.9%,有效率 93.5%,喹硫平合并碳酸锂组痊愈率 83.3%,有效率93.3%。经i2检验,两组疗效差异无统计学意义 (i2=1.342,P＞ 0.05),见表 2。

表2 两组临床疗效比较 [n(%)]

2.3 两组药物 YM RS总分的比较 两组病人的平行对照研究发现,在组内治疗后第 4周末的 YM RS量表总分低于治疗前,差异有统计学意义 (P＞ 0.01),且两组间治疗前及治疗后第 1、2、3、4周末的 YM RS总分均无显著性差异(P＞ 0.05)。两组间随着治疗时间的延续 YM RS总分均呈持续性下降,尤以治疗第 1、2周末下降较为明显,见表 3。

表3 两组治疗前后 YM RS总分的变化(±s)

表3 两组治疗前后 YM RS总分的变化(±s)

组 别 治疗前 1周末 2周末 3周末 4周末单药治疗组 (n=31)35.16± 5.797 22.87± 6.546 14.10± 7.318 9.23± 7.727 5.77±7.839联合治疗组 (n=30)36.53± 5.111 24.03± 6.557 13.83± 6.732 8.70± 6.889 5.70±6.678 t 0.978 0.691 0.150 0.282 0.037 P＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

2.4 两组药物 CGI-I的比较 两组病人的平行对照研究发现,在组内治疗后第 4周末的 CGI-I量表总分明显低于治疗前,差异有统计学意义(P＞0.01),并且随着治疗时间的延续两组均呈持续性下降。两组间治疗前及治疗后第 1、2、3、4周末的 CGI-I总分均无显著性差异(P＞ 0.05),见表 4。

表4 两组治疗前后 CGI-I总分的变化(±s)

表4 两组治疗前后 CGI-I总分的变化(±s)

组 别 治疗前 1周末 2周末 3周末 4周末单药治疗组 (n=31)4.97± 0.795 3.87± 0.806 2.97± 0.752 2.39± 0.803 1.68±0.945联合治疗组 (n=30)5.00± 0.743 4.00± 0.643 2.90± 0.759 2.20± 0.714 1.57±0.858 t 0.152 0.695 0.363 0.974 0.476 P＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

2.5 不良反应评定(TESS量表评定)两组药物间的不良反应不同,包括因不能耐受不良反应脱落的患者,按两组各统计出现的例数,喹硫平组总的不良反应发生率 61.3%,主要为心动过速 9例(29.0%),口干 5例(16.1%),便秘 3例(9.7%),嗜睡、肌强直、头晕和晕厥及心电图轻度异常各 2例(6.5%),血象轻度异常(WBC降低)、恶心呕吐、体重增加、甲状腺功能异常各 1例(3.2%)。喹硫平合并碳酸锂组的不良反应发生率 87.1%,主要为恶心呕吐 10例 (32.3%),震颤 8例(25.8%),便秘 7例 (22.6%),头晕和晕厥 6例 (19.4%),嗜睡、口干、心动过速各 5例(16.1%),心电图轻度异常 2例(6.5%),肝功能轻度异常、肌强直及甲状腺功能轻度异常各 1例(3.2%)。从严重程度上 ,除喹硫平合并碳酸锂组出现 1例严重的恶心、呕吐外,均为轻度不良反应 ,两组副反应比较,喹硫平合并碳酸锂组明显高于喹硫平组,两组的差异有统计学意义 (i2=5.391,P ＜0.05)。

2.6 两组药物剂量的比较 两组病人的平行对照研究发现应用喹硫平的平均剂量,在 4周末要明显高于 1周末,差异有统计学意义(P＜0.05),两组间比较,单药治疗组要明显高于联合治疗组(P＜0.05),见表 5。同时联合治疗组,碳酸锂的平均剂量为:1周末 1291.67± 237.47mg,4周末 1483.33±252.00mg。差异同样有统计学意义(P＜0.05)。 61例病人总的喹硫平平均剂量为:1周末 455.74± 80.67mg,4周末 617.21±112.87mg,差异同样有统计学意义(P＜0.05)。

表5 两组药物剂量(喹硫平)的比较(±s)

表5 两组药物剂量(喹硫平)的比较(±s)

组 别 1周末 (mg)4周末(mg)单药治疗组(n=31)490.32±83.09 670.97±93.79联合治疗组(n=30)420.00±61.03 561.67±104.78 t 3.756 4.296 P＜0.05 ＜0.05

3 讨 论

躁狂发作是一种常见的精神疾病,美国精神疾病诊断与统计手册第 4版 (DSM-Ⅳ )将躁狂发作归为双相Ι型障碍。双相Ι型障碍的终生发病率大体在 0.08%～ 3.38%[4]。目前认为躁狂发作的发生机制主要是中枢多巴胺功能亢进及在 5-HT功能低下基础上的去甲肾上腺素功能亢进、α1受体超敏[5]。喹硫平可与多巴胺(DA)的 D1、D2和 5-HT2A等多受体结合,它对 5-HT2A受体亲和力高于对 D1、D2受体,5-HT/DA受体之比为 2,故锥体外系反应轻和升高催乳素反应不明显;阻滞 H1和肾上腺素受体 α2,故有很好的镇静作用,那么喹硫平对心境障碍的作用与其对 5-HT系统有关[6]。本研究显示喹硫平治疗双相Ι型障碍躁狂发作的 4周末临床总有效率为 93.5%,而联合锂盐治疗躁狂发作的 4周末临床总有效率为 93.3%,说明无论是喹硫平单药治疗躁狂发作还是联合锂盐,对躁狂发作均有明显的疗效,且两组之间无统计学差异(P＞0.05)。同时无论是喹硫平单药组还是联合锂盐治疗组,在治疗的第 1、2、3、4周末,YM RS及 CGI评分均呈持续性下降,尤以治疗第 1、2周末下降较为明显 ,两组之间的比较,无显著的统计学差异(P＞0.05)。结果证实,无论是单药还是联合治疗组,对躁狂发作均有明显的的疗效,并在 2周内迅速起效,且两组之间无明显差异。同时在不良反应方面,喹硫平组明显低于联合治疗组,差异有统计学意义(i2=5.391,P＜0.05)。联合治疗组常见的不良反应为恶心呕吐、震颤、便秘、头晕和晕厥、嗜睡、口干、心动过速等,而喹硫平组的常见不良反应为心动过速、口干、便秘等,结果证实,单药组出现的不良反应少,安全性高于联合治疗组。另一方面,在喹硫平的用药剂量上,单药组平均剂量高于联合治疗组,差异有统计学意义(P＜0.05),证实治疗双相Ι型障碍躁狂发作,喹硫平的治疗剂量要高于联合碳酸锂治疗的剂量。同时喹硫平治疗躁狂发作的第 4周末平均剂量约为 617.2mg(617.21±112.87mg),这与国外推荐的治疗急性躁狂发作的剂量为 600mg/d相似[7]。

本研究证实,无论是喹硫平单药治疗躁狂发作,还是联合碳酸锂治疗,均起效迅速,快速缓解症状,疗效肯定。但单用喹硫平不良反应较小,安全性高,在临床上治疗双相Ι型障碍躁狂发作的急性发作时值得推广。另外本研究的不足之处为开放性研究 ,不能做到盲法,样本量还不够大,并且为急性期治疗,在维持治疗方面的证据不足,值得进一步研究。

[1]Anonymous.Practice.guideline for the treatment of patients with bipdar disorder crevisions[J].Am J Psychiatry,2002,159(4):4-50

[2]吉中孚.第 2代抗精神病药治疗双相障碍的临床疗效评价 [J].中国医院用药评价与分析,2007,7(3):180-183

[3]曹秋云.江开达.喹硫平国外资料介绍 [J].临床精神医学杂志,2002,12(3):229-230

[4]陈昊.双相障碍的临床流行病学 [J].神经疾病与精神卫生,2007,7(5):395-398

[5]梁海翔.双相障碍的药物治疗 [J].中国行为医学科,2005,7(14):671

[6]李剑虹.喹硫平联合碳酸锂治疗躁狂症 30例 [J].医药导报,2008,27(1):57-58

[7]Vietae,Goldbrgjf,Mullenj.ed,al.Quetiapine in the treatment of acute mania:Targel dose for efficacious treatment[J].J Affective Disord,2007,100(1):23-30