糖尿病心肌病心室重塑及心肌细胞凋亡的研究进展

林乐迎,李鸿玮,王庆志,张红旗

(1.赣南医学院人体解剖学教研室,江西赣州 341000;2.新乡医学院人体解剖学教研室,新乡 453003;3.复旦大学上海医学院解剖学组织学与胚胎学系;上海 200032)

糖尿病心肌病是糖尿病主要的心血管并发症之一,发病率高,危害性大,与糖尿病病人心血管疾病的高发生率和高病死率密切相关[1、2]。研究提示,糖尿病时,心肌细胞能量代谢紊乱,功能改变,凋亡增加,促使心肌纤维化的一些细胞因子和炎症因子异常表达。这些发现揭示,糖尿病从多个方面损害心肌细胞,引起心室重构。临床资料提示,心肌病变可贯穿糖尿病的整个病程,其主要表现可能与心室重构有关,而心肌细胞功能与数量的改变与心室重构和心脏功能改变密切相关。本文就糖尿病心肌病心室重塑及心肌细胞凋亡的研究进展做一综述。

1 糖尿病心肌病与心室重构

糖尿病并发症是决定患者预后的最主要因素,是导致糖尿病致死率和致残率增高的最主要原因。糖尿病心肌病是一种独立于高血压、动脉粥样硬化之外的特异性心肌病[3],早在1972年Rubler等人首次提出糖尿病心肌病(Diabetic Cardiomyopathy)病名[4],1974年Hamby等[5]在研究中证实了糖尿病心肌病的存在。随后无论是临床、流行病学还是病理学以及试验研究的结果均提示特异性的心肌病变的存在[6]。然而,关于糖尿病心肌病的确切机制尚未完全阐明。1983年Tahlini等发现链脲佐菌素(Streptozotocin,STZ)诱导糖尿病大鼠心功能改变发生在 6～14周[7]。1993年Thom pson等报道,STZ诱导糖尿病大鼠心肌细胞超微结构的改变在8～12周[8]。梁自文[9]通过腹腔注射STZ制成DM大鼠模型,8周后与正常对照组大鼠比较血糖、血脂、心肌功能、高能磷酸含量降低、心肌超微结构损害,但未伴有冠状动脉及其分支的病变,结果表明糖尿病性心肌病的独立存在,在客观上提供了糖尿病性心肌病大鼠模型的制备方法。糖尿病心肌病的早期表现为心室舒张功能减退,晚期也可有收缩功能减低,心肌间质纤维化和心肌胶原网络重构是糖尿病心肌病左心室舒张和收缩功能障碍的主要原因之一,但其机制所知甚少[10]。其组织形态学主要表现为心肌细胞局灶性肥大,坏死。细胞外基质(ECM)堆积,临床表现有以舒张期充盈受损为主的心室功能异常、心力衰竭等。

2型糖尿病普遍存在糖、脂代谢紊乱,有学者将其称之为糖脂病。这些因素可导致心血管重构。最近,van Bilsen[11]将由心肌糖脂能量代谢物质紊乱导致心肌能量代谢途径改变,产生心脏结构和功能异常的现象称之为“心脏代谢性重构(Cardiacm etabolic Rem odeling)”,重构的结果导致心血管并发症。

心室重构涵义极广,主要是心肌及其间质的改变;就其形态而言包括①心肌细胞大小,数目以及各部心肌细胞分布的重建;②胶原间质网络密度、组成、类型及各部胶原分布的改造;③心肌实质与胶原间质之间比例的改建等。当上述任何形式发生改变时,都可导致心脏构型的变化影响其射血功能。胶原网络重建对心功能的影响近年来倍受人们重视。心脏重构是基因调控的分子,细胞和间质变化,临床表现为心脏损伤后其大小,形态和功能的改变。血流动力学负荷,神经内分泌激活和其他仍在研究的因素都能影响这一过程。间质、成纤维细胞、胶原和冠脉血管都参与这一过程[12]。

心肌间质重构是指心脏成纤维细胞(CFbs)增生、血管结构改变以及ECM质和量的变化。间质重构可以导致心肌纤维化和心室功能异常,对心脏病病人心衰、猝死的发生率,预后和死亡率都有显著的影响。有研究结果认为:糖尿病大鼠在DM发生10～12周时存在心肌细胞增生、肥大和心肌细胞间质胶原的沉积。有报道[13],糖尿病心肌病大鼠左室心肌组织胶原含量明显高于对照组(P＜0.01),证实了心肌间质纤维化的存在,但其机制尚未完全阐明。文献报道[14],糖尿病仓鼠在第10周时心肌组织Ⅰ,Ⅲ型胶原含量明显增加,且Ⅰ/Ⅲ比值也有所升高,提示糖尿病状态下不仅胶原表达增强,还存在胶原类型的改变。

2 糖尿病心肌病与心肌细胞凋亡

细胞凋亡(A poptosis)又称为程序化细胞死亡(Programmed Cell Death,PCD)是由基因调控的不同于坏死的一种细胞生理主动死亡过程,具有独特的形态结构、生化和细胞分子生物学特征,对机体组织器官的形态发生、细胞功能的稳定及其它生理过程的维持有重要的生理意义。

近年研究发现,多种心血管疾病均存在病理性心肌细胞凋亡现象[15]。国外学者Fiordaliso等[16]在动物模型实验中发现,STZ诱导的糖尿病大鼠早期存在着细胞凋亡,认为心肌细胞凋亡与糖尿病心肌肥厚及心力衰竭有关。近来研究表明[16]STZ诱导的糖尿病大鼠早期(3 d)存在着心肌细胞凋亡现象,提出心肌细胞的凋亡可能在糖尿病心肌重塑及心力衰竭中起重要作用,为糖尿病心肌病变的研究提供了全新的思路。Back lund等[17]实验表明12周时糖尿病大鼠已出现心肌肥厚,心脏舒缩功能异常并逐渐加重。在此病变过程中12周时心肌凋亡细胞数目明显升高。糖尿病大鼠24周时有凋亡心肌细胞增多趋势。表明细胞凋亡是糖尿病大鼠心室重塑及心脏功能降低的重要因素。有报道[18]STZ糖尿病鼠合并心肌梗死1周后,心肌凋亡程度较非糖尿病心肌梗死组明显增加,6周的生存率明显低于非糖尿病性心肌梗死组,心肌间质纤维化和心肌细胞凋亡增加,心肌梗死后左心室重构和心力衰竭恶化,而高血糖是影响心肌梗死后STZ糖尿病鼠存活率的重要因素。Cai等[19]报道在糖尿病患者和动物模型中都可观察到心肌细胞死亡,通过抗氧化剂或凋亡信号途径的特异性抑制剂抑制心肌细胞死亡,可以明显的阻止糖尿病的心脏毒性,因此心肌细胞死亡在糖尿病性心肌病变中有重要作用。高血糖可直接导致活体心肌细胞凋亡,高血糖导致的心肌细胞凋亡至少部分是通过细胞色素C激活的caspase-3途径的激活而控制。

细胞正常凋亡是很多因素联合调控的结果,心肌细胞的凋亡可以被很多信号所触发,如低氧、心肌细胞缺血和再灌注损伤可以诱导凋亡发生[20]。

3 结语

目前,细胞凋亡研究日益受到重视。从某种程度上说,细胞凋亡与细胞的生长和分化同样重要,是细胞生命的基本特征之一。细胞凋亡是一个非常复杂的生理和病理过程,机体内、外多种因素可影响细胞凋亡的发生。细胞类型不同,受影响的因素也不同,有多种基因参与细胞凋亡过程的调控。因此,深入研究细胞凋亡、心室重塑与糖尿病的关系,以及药物干预对心室重塑、细胞凋亡及相关基因表达的影响,具有重要意义。

今后需进一步研究和探索的是防止糖尿病状态下心肌细胞凋亡及心室重塑的发生和发展,减少细胞的丢失,从而阻止或延缓糖尿病心肌病并发症的发生发展,改善糖尿病患者的预后。针对心肌细胞凋亡及胶原重塑的发生机制进行干预为临床防治糖尿病心肌病及并发症的发生、发展提供了新的思路。

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