糖尿病肾病发病机制研究进展

陈志宏，颜 勇，宋成军，杨振军

（承德医学院，河北承德 067000）

随着生活水平的提高、生活方式的改变，糖尿病（diabetes mellitus,DM）的发病率正在逐年迅速上升，严重危害人类健康。糖尿病肾病（Diabetic nephropathy,DN）是DM微血管病变导致的肾小球硬化，又称DM肾小球硬化症，是在DM病程中出现的以蛋白尿、血尿、高血压、水肿、肾功能不全等肾脏病变为特征的总称[1]。DN是DM的主要并发症和死亡原因，发生率为20%-40%，在一些国家或地区成为终末期肾病的首位病因[2]。DN发病机制复杂，目前尚未完全明了，涉及遗传因素、糖代谢异常、血流动力学改变、炎症介质、细胞因子等多因素多环节，其中，高血糖是发生肾脏损坏的先决条件[3]。DN时高血糖作为启动因素，可引起肾脏血流动力学发生改变，加上糖代谢障碍，导致肾脏发生一系列病理变化，包括：肾脏肥大、肾小球基底膜（glomerular basement membr-ane,GBM）和肾小管基底膜（tubular basement membrane,TBM）增厚，及肾小球系膜区细胞外基质（extracel-lular matrix,ECM）进行性积聚，进而导致肾小球硬化、肾间质纤维化，并出现蛋白尿、肾功能衰竭等。一旦发展到肾功能衰竭，治疗十分困难。

1 遗传易感因素

DN具有明显的遗传倾向，大多数学者认为环境和遗传因素的交互作用决定了DN的易感性。遗传因素在DN的发生、发展和决定DN易感方面起着重要作用。大量证据显示，DN的发生具有家庭聚集现象及种族差异，其家庭聚集现象及种族差异说明其发病具有遗传倾向；同时由于遗传易感性，DM病人中只有一部分人会发展成为DN。目前关于DN遗传因素研究最多的是基因多态型。应用各种基因筛选方法对DN患者进行基因多态性的检测，结果不一。现已证明[4]，血管紧张素转换酶（angiotensin conversion enzyme,ACE）基因、血管紧张素Ⅱ1型受体（angiotensin¢ò receptor-1,AT1R）基因、醛糖还原酶（aldose reductase,AR）基因、亚甲基四氢叶酸还原酶（methylene tetrahydrofolate reductase,MTH-FR）基因及胱硫醚β合成酶（cystathionineβ synthase,CBS）基因等的多态性都与DN关系密切；另外，葡萄糖转运体-1（glucose transport-1,GLUT-1）基因、血管紧张素原（angiotensinogen,AGT）基因、转化生长因子β1（transforming growth factor-β1,TGF-β1）基因、白细胞介素-6（interleukin-6,IL-6）基因及载脂蛋白E基因的多态性均与DN的发生有不同程度的相关性[5-6]。作为多基因病，DN的发病常依赖于多个基因的共同参与及环境因素的影响，以上基因多态性的发现对了解DN的发病机制有一定帮助，表明DN的发生常涉及如下机制：肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system,RAS）、脂代谢系统、基质代谢有关系统和炎症介质等。

2 糖代谢异常

糖代谢异常引起DN主要是通过多元醇通路、蛋白激酶C（protein kinase C,PKC）的激活，以及蛋白糖基化终末产物（advanced glycosylation end products,AGEs）的形成。

2.1 多元醇通路的激活 多元醇通路又称山梨醇通路，是动物组织细胞内的一种葡萄糖代谢的途径[7]。此途径共有两个酶催化完成，即AR和山梨醇脱氢酶（sornitol dehydrogenase,SDH）。细胞内的葡萄糖在NADPH为辅酶下直接由AR催化生成山梨醇，而后者又在NAD+为辅酶下由SDH催化成为果糖。正常情况下，多元醇通路葡萄糖代谢极少，长期高血糖激活该通路的AR和SDH，使葡萄糖转换山梨醇和果糖。山梨醇不易透过细胞膜而果糖又很少进一步代谢，以致细胞内山梨醇和果糖堆积，二者的积聚可导致细胞内渗透压增加，细胞肿胀和受损，血流动力学障碍，直接影肾小球和肾小管功能，引起DN早期肾小球高滤过的发生[8]。

2.2 蛋白激酶C PKC是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族中的主要成员。PKC是许多外在刺激因子如激素、神经递质、生长因子等发挥作用的重要信号调节因子[9]；相反，这些物质也能激活PKC，主要参与膜蛋白磷酸化发挥活性作用，并介导多种细胞功能。目前已知的众多血管活性物质和细胞因子在DN发病中起关键性作用，这些物质的共同信号传导途径或作用往往通过PKC介导[10]。经典的PKC活化途径是：当细胞受体接受胞外信号后，通过细胞膜上G蛋白偶联，活化磷脂酶C，裂解磷脂酰肌醇二磷酸，生成三磷酸肌醇和二酯酰甘油，二酯酰甘油可激活PKC，三磷酸肌醇协同二酯酰甘油激活PKC。另外，高糖也可直接增加PKC的表达。PKC是细胞内信号转导通路的关键酶，在DN的发病中起重要作用，其导致DN的机制是[11]：（1）通过促进前列腺素E1的合成，导致DM早期肾小球高灌注、高滤过。（2）改变ECM和基膜结构，导致肾小球毛细血管通透性增加。（3）直接刺激系膜细胞和内皮细胞分泌ECM增多，或通过激活AP-1，上调TGF-β1的表达，进而促进ECM合成增加。另外，PKC激活后可上调细胞粘附因子在肾小球系膜细胞中的表达，促进肾小球处白细胞粘附聚集，加速肾小球损伤[12]。近年发现，有蛋白尿的糖尿病患者，其血浆PKC浓度明显增高，且随尿蛋白含量的增加而增加；抑制PKC的活性可以延缓或阻止DN的发生发展[13]。

2.3 糖基化终末产物 近年有大量证据表明，持续高血糖引起体内蛋白质、核酸及脂质等大分子物质非酶糖基化及由此形成的AGEs在DN的发病机制中起重要作用，是DN发病机制的主要因素之一[14]。AGEs的形成量受血糖浓度、蛋白质与高浓度糖接触的时间、蛋白质的半衰期等因素的影响。在持续高血糖条件下，糖基化反应明显加速，AGEs形成明显增加。AGEs的形成可使GBM结构改变，滤过膜功能损伤，ECM增生，导致肾小球硬化和蛋白尿的产生[15]。AGEs造成肾脏的损伤的机制：（1）肾小球毛细血管基膜的胶质蛋白非酶糖基化，使胶原蛋白分子之间发生异常交联，形成胶原分子间连接，造成基膜的结构和功能异常，血浆中一些蛋白质分子如低密度脂蛋白、免疫球蛋白等易于沉积于基膜，导致基膜增厚，肾小球毛细血管、肾小球基膜正常结构遭到破坏，导致DN。（2）AGEs与系膜细胞上AGEs受体结合，刺激系膜细胞合成肿瘤坏死因子、单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemotactic protein 1,MCP-1）、血小板衍生因子等炎症因子，导致肾脏慢性炎症，从而加速DN进展[16]。

3 血流动力学改变

肾脏血流动力学的改变是DN发生发展的重要原因，DN早期和中晚期肾内血流的变化不同。早期主要表现为肾小球高灌注、高压力和高滤过；中晚期则由于各种原因导致肾血管硬化、狭窄，肾血流量减少，从而使肾功能逐渐降低乃至丧失。肾血流动力学改变可以导致蛋白尿的产生、肾小球内皮和上皮细胞的损伤、AngⅡ及TGF-β1的过度表达，从而导致ECM增加，肾小球硬化[17]。肾血流动力学改变的原因[18]：（1）高血糖引起的高渗透压可以增高GFR，引起肾内血流高灌注、高血压及高滤过；（2）RAS系统与PKC的激活可引起肾血流动力学改变；（3）一些激素和细胞因子例如生长激素、TGF-β1等也可能参与了这一过程。肾小球血流动力学改变引起DN的机制[17]：（1）肾小球高滤过及高内压可导致肾小球局灶性硬化，同时伴有系膜基质扩张和GBM增厚；（2）血流动力学改变所致的机械力和剪切力可能引起内皮和上皮细胞损害，从而破坏正常的滤过屏障，蛋白质滤过增加，导致肾小球功能丧失；（3）肾小球毛细血管壁张力增高引起生长因子合成和释放增多，从而导致肾小球硬化；（4）肾小球毛细血管压力增高可直接激活PKC，引起肾小球高灌注、高滤过。

4 炎症机制

近年的研究发现，DM时体内多种炎症因子、炎性介质的标志物增高，且DM的许多重要并发症如DN与炎症密切相关，因此有人提出DM是一种糖、脂肪代谢紊乱引起的炎症性疾病[19]。多项临床研究也证明了炎症介质参与了DN的发生、发展[20]。因此，炎症机制在DN发病中的作用越来越受到重视，很多研究表明炎症机制是DN持续发展的关键因素[21-22]。DN时炎症的发生是多因素共同作用的结果：（1）高血糖：高血糖刺激肾小球系膜细胞表达MCP-1增多，使血液循环中单核/巨噬细胞在肾炎症处聚集和活化，释放各种炎性介质和生长因子，促进ECM增多，加速肾小球硬化[23]。（2）AGEs：持续高血糖可使还原糖与脂肪、蛋白质、DNA之间形成AGEs，从而引起小管间质炎症纤维化，加速DN的进展[24]。（3）血流动力学紊乱：血流动力学紊乱引起的高灌注、高滤过可损伤内皮细胞，促进粘附因子和趋化因子的合成和释放，导致局部血液流变学的改变。从损伤的内皮细胞滤过的各种蛋白质刺激小管上皮细胞分泌炎症因子，形成相互作用的恶性循环，加速DN的发展。（4）血管紧张素：血管紧张素不仅可以引起肾内血流动力学改变，而且直接参与炎症的发生；其中，AngII可通过自分泌和旁分泌的形式参与组织炎症和修复反应[25]。

5 细胞因子

近年来，细胞因子在DN发病中的作用越来越引起人们的关注。细胞因子在DN发病中的作用涉及到肾小球血流动力学改变、ECM代谢、细胞增殖和细胞肥大等。与DN发病有关的细胞因子按其作用特点大致分为[26]：参与肾小球血流动力学改变的细胞因子，如IGH-1和PDGF；参与细胞肥大的，如TGF-β和IGF-1；参与细胞外基质代谢的，如TGF-β、IGH-1和PDGF；参与细胞增殖的，如PDGF和成纤维细胞生长因子；影响胰岛素信号传递的，如TNF-α和IGH-1；参与细胞凋亡的如TNF-α和TGF-β1。上述细胞因子在血糖、AGEs、PKC、血管活性因子、血流动力学改变等因素调控下，相互影响、相互制约，构成了DN发病过程中复杂的细胞因子网络，其中以TGF-β1为核心因子。

研究表明，TGF-β1参与DN的病理形成过程。高血糖、AGEs、高脂血症等因素均可使TGF-β1的活性增加和TGF-β1mRNA表达上调，从而抑制细胞增生、促使细胞肥大及ECM积聚，导致肾小球硬化、肾小管间质纤维化[27-28]。TGF-β1在糖尿病肾病中的主要作用机制[29]：（1）抑制细胞增殖，促进DM肾脏肥大：TGF-β1能阻止肾小管上皮细胞从G1期过渡到S期，使RNA和蛋白质合成增加，表现为增殖受抑、细胞肥大。（2）增加ECM的产生：TGF-β1可刺激ECM成份，如胶原I、Ⅳ、纤连蛋白等异常增加；TGF-β1抑制降解ECM所需的蛋白酶，如胶原酶和纤溶酶原活化剂的合成，减少ECM的降解。

总之，DN的发生是多因素参与的复杂过程，除上述因素外，氧化应激、细胞凋亡、粘附分子以及脂蛋白等均参与了其发生发展的过程。

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