从最新循证医学证据看帕金森病的治疗

王兴全

帕金森病(PD)是一种以黑质纹状体通路退变为主要特征的中老年神经系统变性疾病,其基本病理特征是黑质致密区多巴胺(DA)神经元变性伴胞浆内嗜酸性包涵体即Lewy小体形成,导致黑质纹状体通路破坏及尾状核、壳核中DA含量减少。该病典型临床症状为静止震颤、肌肉僵直、运动迟缓和姿势反射受损。PD病情呈进行性加重,严重限制患者的活动能力及影响患者的生活质量,如果不进行积极有效的治疗,患者生存期明显缩短,晚期因长期卧床而死于肺炎和尿路感染等并发症。目前 PD的发病机制尚未明确,已有研究表明与遗传、环境因素、感染、衰老、氧化应激、过多的自由基形成及神经生长因子缺乏等有关,是多种机制协同作用的结果[1]。随着人口的老龄化,其发病率呈逐年上升趋势,尤其近十多年,对 PD治疗手段的探索有了长足的进步。

1.PD的发病机制

1.1 DA、乙酰胆碱(ACh)等神经递质失衡学说 DA为纹状体内的抑制性递质,ACh为兴奋性递质,正常时两者处于动态平衡状态。患PD时,黑质的 DA神经元变性、脱落及黑质 -纹状体系统神经通路的神经纤维变性,导致DA显著减少,而ACh含量却无明显变化,DA的抑制作用降低,ACh的兴奋作用相对增强,两者动态平衡受到破坏,从而出现PD的症状[2]。

1.2 线粒体功能障碍 PD患者普遍存在着线粒体复合物Ⅰ活性下降,活性氧(ROS)生成增加。线粒体上的质子泵功能下降,膜电压降低和渗透性通道开放,从而触发凋亡过程。线粒体复合物Ⅰ缺失可导致氧化应激和增加神经元对兴奋性毒性死亡的易感性[3]。

1.3 氧化应激 与脑内其他部位相比,黑质致密部暴露于较高水平的氧化应激状态,原因有:①DA的代谢过程中产生大量的自由基;②DA自身氧化形成的神经黑色素中含大量的铁离子,这种还原型铁离子可与DA代谢中产生的过氧化氢反应生成高度毒性的羟自由基,进而导致脂质过氧化,黑质神经元凋亡。正常情况下,DA毒性产生的过氧化氢被还原型谷胱甘肽清除,故不会造成危害。但在PD患者残存的DA神经元中,可能因代偿作用,使得DA的毒性加速,或单胺氧化酶(MAO)-B(降解 DA生成 H2O2)活性增高,或还原型谷胱甘肽缺乏,导致H2O2不能有效清除,并与还原型铁离子通过Fenton反应,生成高度毒性的羟自由基。

氧化应激与线粒体功能障碍互为因果,恶性循环。氧化应激产生的大量自由基可损伤线粒体复合物Ⅰ。另一方面,线粒体复合物Ⅰ的抑制导致更多自由基的生成,这构成了目前 PD发病机制中最为多数学者认同的学说。

1.4 谷氨酸的毒性作用在PD中,谷氨酸的神经毒性作用机制如下:①亲离子型谷氨酸受体中的N-甲基 -D-天冬氨酸(NMDA)型受体受谷氨酸激活后,导致大量的细胞外Ca+内流,胞内 Ca+大量增加,激活 Ca+依赖性蛋白酶,导致神经元坏死和/或凋亡。②谷氨酸可激发线粒体自由基的生成,引起线粒体功能障碍,这种毒性作用与NMDA受体无关。谷氨酸的神经毒性作用与PD发生之间的关系渐被重视,目前应用NMDA受体拮抗剂和谷氨酸释放抑制剂治疗PD也是PD研究的热点之一[4]。

1.5 免疫炎性机制 已有多项研究认为免疫炎性机制可能参与了 PD神经变性的发病过程。临床发现 PD患者血液和脑脊液中淋巴细胞数目增多,其脑脊液可引起体外培养的 DA能神经元的死亡,同时患者体内免疫球蛋白复合物、细胞因子和C-反应蛋白等多项指标发生改变。因此,目前免疫炎症机制已成为PD发病机制研究的又一热点[1]。

1.6 细胞凋亡学说 神经递质、自由基、化学毒物、营养缺乏、物理性损害等都能诱发细胞凋亡。导致 PD患者黑质细胞凋亡的可能原因:①线粒体功能缺陷与氧化应激;②细胞色素 C:细胞色素C在细胞凋亡的启动中作为凋亡起始因子,起着重要作用;③凋亡诱导因子:它是一种 57k D的双功能黄素蛋白,除具有电子供体/受体功能外,还可独立作用于核染色质,具有促凋亡作用。④金属离子:研究显示中脑黑质含色素的神经元具有蓄积金属元素的特性,此部位多种金属元素的蓄积已被证实有促黑质细胞凋亡的作用,有锰离子、Ca2+、铁离子、镁离子等。⑤Caspase:它是一种天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶,已经证实 Caspase的激活都发生在细胞凋亡之前,属于凋亡起始因子,被活化的 Caspase蛋白酶激活后通过级联反应激活下游的 Caspase效应分子,最后水解一系列底物,造成DNA降解,进入细胞凋亡的最终通路。⑥受细胞内多种基因调节物影响,主要是bcl-2家族(C-myc,C-fos,C-jun,ICE,p53,Fas等)[5,6]。

1.7 转运体失调学说 转运体失调学说能解释 DA能神经元选择性缺失的机制。对 DA毒性作用机制的研究以及能产生实验性PD的毒物如 6-羟基多巴胺(6-OHDA)、1-甲基 -4-苯基 -1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)代谢产物MPP+的研究已集中在DA能神经元两种表达的转运体上。神经元细胞膜上 DA转运体(DAT)可将外源性毒物MPTP等运到细胞质内,并在此合成 MPP+,而DA无需 DAT就可进入细胞质内,并被氧化产生高活性的苯醌和过氧化基团等有毒物质,提示DA可对神经元产生毒性作用,这一点与MPTP的毒性作用不同。

1.8 遗传因素及基因因素 近年来遗传因素在PD发病机制中的作用越来越受到人们的关注,尤其是相继发现了α-触核蛋白(α-synuclein)、Parkin、UCH-L1等致病基因。α-synuclein、UCH-L1基因见于常染色体显性家族性PD;而Parkin基因见于常染色体隐性少年型帕金森综合征[7]。在北欧犹太人及北非人种中,LRRK2(leucine-rich repeat kinase 2 gene)中除了 G2019S突变外,3个氨基酸置换物(R1441C,R1441G,and R1441H)基因突变已经被证实是PD的重要原因[8]。

1.9 环境因素 流行病学调查结果证实,PD的患病率存在地区差异,所以人们怀疑环境中可能存在一些有毒的物质,损伤了大脑的神经元。

2.PD的治疗

2.1 左旋多巴及其复方制剂 左旋多巴仍然是目前最有效的 PD治疗药物,被誉为PD药物治疗的“金标准”。左旋多巴作为DA合成前体,通过主动转运并转化成DA进入脑内补偿缺少的 DA而发挥替代治疗作用,使运动行为恢复正常。由于左旋多巴易被外周脱羧酶分解而致作用下降,故加用外周脱羧酶抑制药如卡比多巴、苄丝肼等制成复方制剂,临床常用的有美多巴、森那特。金刚烷胺为DA增强药,能阻止突触前膜对 DA的再摄取,增加突触间隙DA并要求剂量滴定,细水长流,不求全效的用药原则[9]。最近十年的趋势是对早期PD的治疗,左旋多巴或多巴胺促动剂是首要选择[10]。

2.2 DA受体激动剂 DA受体激动剂可直接刺激纹状体上的 DA受体,治疗对左旋多巴治疗效果差的患者。此类药大多为麦角类衍生物,包括溴隐亭、培高立特(协良行)、α-双氢麦角隐亭 A(克瑞帕)、麦角乙脲、卡麦角林等。非麦角类合成 DA受体激动药,如吡贝地尔、普拉克索、罗匹尼洛等亦属于DA受体激动药。腺苷酸A2A阻滞剂可产生与DA的D2受体相似的作用,认为可以用于治疗PD。日本还研制了KW-6002[11],多巴胺的运动并发症少于左旋多巴,虽然其他不良反应多,而且对症状的控制稍差,需要有长期对照研究评估二者对 PD患者生活质量的影响[12]。在相对较老(60岁)以上的 PD者使用左旋多巴多于较年轻的(60岁以下)的 PD患者早期使用多巴胺激动剂治疗[13]。

2.3 单胺氧化酶抑制剂(MAOI-B)及儿茶酚胺 -氧位-甲基转移酶抑制剂(COMTI) 司来吉兰(商品名:思吉宁)可阻止儿茶酚胺的降解,以延长外源性及内源性DA的作用时间,增加左旋多巴的疗效,减少左旋多巴用量及延长给药间隔时间,并可减弱左旋多巴引起的“开-关”现象。此类药还有雷沙吉兰和拉扎贝胺。COMT能够降解左旋多巴及DA,因此 COMTI可延长左旋多巴的作用时间,减少左旋多巴的用量,不影响疗效,如托卡朋。

2.4 抗胆碱药 抑制 ACh的作用,相应提高另一种神经递质 DA的效应而缓解症状。苯海索适用于轻症及不能耐受左旋多巴的 PD患者,还有丙环定(开马君)、苯扎托品、吡哌立登等。

2.5 兴奋性氨基酸抑制剂 谷氨酸能神经系统过度兴奋是PD神经病变的机制之一,抑制谷氨酸释放或相应受体(特别是NMDA受体)的化合物,越来越受到关注。NMDA拮抗药能阻断 MPTP引起的兴奋性毒性,从而起到保护神经元的作用,如立马醋胺,是一种非竞争性NMDA拮抗药;谷氨酸拮抗药,如拉莫三嗪、美金刚、布地平,拮抗 NMDA的作用微弱[14]。一种用于痴呆治疗的非竞争性NMDA拮抗剂美金刚,现认为可能是一种有前途的治疗PD的药物。由于谷氨酸受体的过度兴奋和伴随的钙离子的内流能被竞争性和非竞争性靶离子通道/受体拮抗剂阻断,有人据此提出一类新的对离子通道/受体有精确亚型选择性的物质肽毒素,可能成为广泛用于神经保护的有潜力的兴奋性氨基酸抑制剂[15]。

2.6 神经元保护性治疗DA能神经元变性的主要病理生理机制涉及自由基损伤、兴奋性氨基酸的毒性作用、钙超载、线粒体功能异常、生物膜损害及凋亡等。神经元保护性治疗的切入点在于早期切断损伤环路,阻止神经元的变性凋亡及病情的恶化,减少并发症,降低致残率。具体有:①自由基清除剂,有谷胱甘肽、银杏叶制剂、VitA、VitC、Vit E和SOD等[16];②MAO-B抑制药;③DA受体激动剂;④兴奋性氨基酸抑制剂;⑤铁螯合剂[17];⑥神经节苷脂类药物;⑦神经营养因子,如脑源性神经营养因子(BDNF)、胶质细胞系源性神经营养因子(GDNF)等尚在研究阶段;⑧烟碱受体激动剂;⑨细胞膜稳定剂和非甾体类等抗炎药:前者有U-73122,Et-I8-och(3)和胞二磷胆碱,非甾体类抗炎药主要包括阿斯匹林、对乙酰氨基酚和布洛芬等[18],另一类抗炎药物在实验模型中证明有保护作用的是米诺环素;⑩纳络酮是一种类吗啡样多肽受体拮抗剂,其通过抑制小胶质细胞激活和超氧化物的产生能保护 DA神经元抗脂多糖(LPS)诱导的炎症损害。另外,美沙芬作为一种右旋结构抗咳嗽药物能通过抑制小胶质细胞活化和炎症介质产生,减少LPS诱导的鼠 DA神经元变性[19]。NO合酶抑制剂、17-α-雌二醇、钙离子拮抗剂,还有锰剂、镁剂、腺苷受体拮抗剂、胰岛素及利用给予反义寡核苷酸竞争受体 mRNA技术等均通过不同途径发挥作用[20]。免疫抑制剂亲免素配体的神经保护:一些免疫抑制剂,如环孢菌素A和FK-506有神经保护作用,二者均能明显改善PD大鼠的旋转行为。不具有免疫抑制活性的亲免素配体受到更多关注,如 FK-506的派生物 FKBP12和GPI1046等均能显著对抗 6-OHDA对DA能神经元的毒性,保护神经元并能促进神经元突触的生长和再生,其机制主要激活神经还原型谷胱甘肽合成酶促进谷胱甘肽的合成,同时有激活神经营养因子和抗凋亡作用。亲免素配体能透过血脑屏障,口服吸收良好,被认为是最有前途的神经保护剂之一[21]。肌酸和肌酸循环的保护作用,Matthews等[22]研究发现,实验动物中,肌酸和肌酸循环减弱了 MPTP的神经毒性。MPTP通过MAO-B转变为MPP+,阻断电子传递链复合物 Ι(由肌酸或肌酸磷酸根提供),增加磷酸肌酸(Pcr)或磷酸肌酸循环(PCcr)可缓冲ATP的缺乏,从而提供神经保护作用。在小鼠中,肌酸保护其免于MPTP诱导的酪氨酸羟化酶的减少。肌酸或肌酸循环可对抗 MPTP诱导的DA的衰减而产生显著的保护作用[23]。饮食中微量元素硒对去氧麻黄碱诱导的神经毒性的保护作用:Kim等[24]通过研究显示足量硒组黑质纹状体的DA降低的水平显著低于缺硒组,足量硒组Cu、Zn-SOD、谷胱甘肽过氧化物酶的活性增加的水平显著高于缺硒组,推测抗氧化剂-硒对去氧麻黄碱诱导的神经毒性有保护作用。另外,蛋白酶体抑制剂对 DA能神经元有保护作用,可能是通过阻断细胞凋亡,但确切机制有待于进一步的研究。

2.7 抗凋亡治疗抗凋亡治疗可从 3个方面进行:①减少其诱发因素、清除活性氧和减弱氧化应激;②从基因水平上针对 DA凋亡发展中的不同阶段进行干预,如增加 bcl-2的表达量,减少bax,p53,c-jun的表达,纠正线粒体复合物Ⅰ缺陷;③在效应阶段阻止Caspase的激活与释放等[25]。

2.8 基因转移及细胞移植性治疗PD是最适合进行基因治疗及细胞移植治疗的神经疾病之一。使用具有DA能神经元保护作用的蛋白基因,通过基因转移体外细胞后进行脑内移植或通过质粒及病毒载体直接转染在黑质纹状体区细胞,表达神经保护性蛋白质,发挥保护神经元免受特异性毒性物质损伤的作用,如 GDNF基因、谷氨酸脱氢酶基因(GAD)、Parkin基因的保护性治疗研究[26]。

2.9 丘脑毁损、脑深部电刺激术(DBS)、EMCS及经颅磁力刺激(rTMS)治疗丘脑毁损可以减轻6-OHDA引起的大鼠黑质 DA能神经元的损伤,使纹状体区酪氨酸羟化酶阳性神经元数量明显增加,动物旋转行为改善。苍白球及丘脑毁损术在临床中的应用一度取得良好的近期效果,但其副作用逐渐被 DBS取代。DBS就是在PD患者丘脑、丘脑底核和苍白球内侧部等脑深部植入微电极进行高频电刺激,下调 DA能神经元的兴奋性,可以显著改善 PD患者的震颤和肌肉强直等运动障碍症状[27]。以深部脑刺激术为代表的神经外科治疗有望成为一种有效的代替药物的治疗方法,但这种方法仅对年龄＜70岁的患者有较好的疗效。最近,Benvenuti等通过临床小样本的研究显示,应用硬膜外运动皮层刺激(EMCS)方法治疗一位 68岁的女性患者,通过UPDRS评分,患者症状改善了 35%。EMCS作为一种非损伤的外科疗法尤其可以适合老年患者,而且脑萎缩、认知障碍、精神症状不再是绝对的禁忌。如果经过大样本的证实之后,此方法有望成为一种很有效的可代替DBS的治疗方法,有效控制 PD患者的运动障碍。另外,经过背外侧额前皮质的反复的 rTMS在改善PD患者的情绪低落方面有效,但对运动障碍没有改善作用。

2.10 非药物治疗Fox等经过15年的研究发现,PD患者通过发声训练,控制声音及重新校准自身对音量的感受是治疗其语言障碍的根本元素。通过训练不仅可改善发音,还对面部表情及吞咽障碍有效,这表明一项治疗目标的改善可以有交叉系统改善的效果,同时还表明神经的可塑性,为临床PD的治疗提供了新的思路。

3.讨论

总之,PD的发病机制尚未完全阐明,存在着诸多学说,尚未达成一致意见。根据众多的研究资料提示:遗传因素是PD发病的基础,环境因素是其诱发因素,氧化应激过度、免疫异常、线粒体功能缺陷是其过程,黑质DA能神经细胞凋亡是其结果。原发性PD的诊断并不困难,但治疗尚无根治性方法。上世纪 60年代开始的左旋多巴替代疗法到目前为止一直是治疗PD的最基本的方法。它能在短期内明显改善患者的临床症状,但不能减慢疾病的进程,且随着长期应用副作用日趋严重。新近的实验结果表明,该类药物不仅无法阻止黑质 DA能神经元的积蓄变形,反而促进其程序化死亡。MAO-B和COMT-I在临床与左旋多巴配合使用,以增强左旋多巴疗效,减少左旋多巴用量及延长给药间隔时间,减弱左旋多巴引起的“开-关”现象。抗胆碱药作为左旋多巴的替代品,适用于轻症及不能耐受左旋多巴的PD患者。近些年神经元保护剂受到广泛重视,但许多尚处在研究阶段,PD神经元死亡的病理生理机制十分复杂,与多种致病因素相关,且互为因果,目前的神经元保护剂效果不佳。因此,亟待研制一种或几种更为有效的神经元保护剂;由于目前单一的神经元保护剂治疗PD效果不佳,可采取多种神经元保护剂联合治疗,使神经元保护治疗取得满意的效果。最近提出持续多巴胺能刺激疗法成为临床治疗新手段。抗凋亡治疗成为PD治疗的新热点,但还处于实验阶段,随着研究的不断深入,这些措施将成为临床治疗手段,为PD的治疗提供美好的前景。有人提出PD的基因治疗极具潜力,但因无理想的载体细胞,同种移植存在排斥反应和基因操作困难,目前仍停留在动物实验阶段。人类神经干细胞的研究为神经移植开辟了新的方向,有人提出用中药干预神经干细胞的分离、培养和移植的设想,还有待于长期的探索和研究。定向手术是治疗PD的主要方法之一,但是手术定位不准确造成的视野缺损、偏瘫等,手术创伤引发的吞咽困难、嗜睡、癫痫、脑出血等并发症问题不容忽视。80年代开始的胎脑黑质移植、细胞移植都尚处于研究阶段。国外 90年代初开始,我国从 1998年应用脑深部电刺激治疗帕金森病,明显提高该病的临床缓解率,减少副作用,但也存在严格的适应症,费用昂贵,远期疗效尚难下结论,对其药物及外科手术等治疗虽在一定程度上可以缓解 PD的临床症状,但仍无法根治,在临床及实验中有必要进一步研究,以早日解决患者的痛苦。

1 张冬齐,徐江平.抗氧化剂对帕金森病的保护作用及机制的进展[J].医学综述,2006,12(2):113-114.

2 顾兵,张颖冬,胡刚.帕金森病病因学与发病机制及药物研究近况实用[J].老年医学,2003,17(2):99-101.

3 王岚,孙圣刚.帕金森病发病机制研究进展[J].临床内科杂志,2006,23(6):365-368.

4 陈生弟.帕金森病病因和发病机制研究进展[J].国外医学·神经病学神经外科学分册,1997,24(5):243-247.

5 张元鹏,张冠中,李新钢.细胞凋亡与帕金森病[J].中华神经外科疾病研究杂志,2003,2(4):379-380.

6 李战辉.帕金森病与细胞凋亡的新进展[J].中华神经医学杂志,2003,2(2):147-150.

7 叶民,董海蓉,丁新生.帕金森病的病因与发病机制研究进展[J].临床神经病学杂志,2002,15(1):57-58.

8 Deng H,Le W,Guo Y,etal.Genetic analysis of LRRK2 mutations in patients with Parkinson disease[J].J Neurol Sci,2006,251(1-2):102-106.

9 孙斌,罗毅.帕金森病的现代药物治疗[J].医药导报,2005,24(2):85-90.

10 [Epub ahead of print]A reassessment of risrs and benefits of dopamine agonistsin Parkinson'sdisease[J].Lancet Neurol.2009.Aug 24.

11 陈颖,左明新.帕金森病的常用药物治疗进展[J].首都医药,2006:40-41.

12 links Dopamine,agonistsfor early Parkinson disease Hitzeman N.rafvl F[J].Am Fam Physician,2009 Jul 1:80(1):28-30.

13 Changing conceptsin Parkinson disease:Movingbeyond the Decade of brain[J].Nearology,2008,70:21.

14 Rajendra W,Armugam A,Jeyaseelan K.Neuroprotection and peptide toxins[J].Brain Res Rev,2004,45(2):125-141.

15 王健.氧化应激与帕金森病研究进展[J].国外医学·内科学分册,2001,28(8):327-333.

16 周宇,谢俊霞.帕金森病与氧化应激[J].生理科学进展,1999,30(2):169-172.

17 李玮,曹学兵.帕金森病发病机制与神经元保护性治疗的研究进展[J].国外医学·物理医学与康复学分册,2002,22(4):145-148.

18 任士卿,王彦永,王铭维.免疫炎症反应与帕金森病的抗炎治疗[J].临床荟萃,2004,19(21):1212-1214.

19 田有勇.帕金森病神经保护的实验研究进展[J].国外医学·神经病学神经外科学分册,2005,32(2):113-116.

20 Matthews RT,Ferrante RJ,Klivenyi P,etal.Creatine and cyclocreatine attenuate MPTP neurotoxicity[J].Exp Neurol,1999,157(1):142-149.

21 Kim HC,Jhoo WK,Choi DY,etal.Protection of methamphetamine nigrotriatal toxicity by dietary selenium[J].Brain Res,1999,851(1-2):76-86.

22 孙涛.帕金森病与细胞凋亡[J].实用老年医学,2001,15(1):46-47.

23 褚玉霞,汪静.帕金森病研究进展分析[J].医学综述,2006,12(18):1112-1113.

24 Benvenuti E,Cecchi F,Colombini A,etal.Extradural motor cortex stimulation as a method to treat advanced Parkinson's disease:new perspectives in geriatric medicine[J].Aging Clin Exp Res,2006,18(4):347-348.

25 Del Olmo MF,Bello O,Cudeiro J.Transcranial magnetic stimulation over dorsolateral prefrontal cortex in Parkinson's disease[J].Clin Neurophysiol,2007,118(1):131-139.

26 Fox CM,Ramig LO,Ciucci MR,etal.The science and practice of LSVT/LOUD:neural plasticity-principled approach to treating individuals with parkinson disease and other neurological disorders[J].Semin Speech Lang,2006,27(4):283-299.

27 郝斌,周晓平.帕金森病发病机制的研究[J].中国药物与临床,2004,4(7):525.