疫苗接种在老年人肺炎预防中的应用

张 淼 邰贵刚

肺炎是老年人常见病和多发病,随着老年人细菌耐药性的不断提高,老年肺炎的发病率及死亡率均显著高于青年人。抗生素长期用药已不适合作为老年人肺炎的预防措施。当前,疫苗接种可作为预防老年肺炎的有效手段之一。

1.老年人肺炎的流行病学

老年肺炎分为社区获得性肺炎(CAP)、医院获得性肺炎(HAP)、呼吸机相关肺炎(VAP)和卫生保健相关肺炎(HCAP)。

1.1 社区获得性肺炎(CAP) 美国每年有200万～400万 CAP患者,65岁以上人群的 CAP的发病率为55.6%[1]。国内缺少这方面流行病学资料。已有研究发现,年龄＞65岁的 CAP男性危险因素:吸烟、COPD病史、心脏病发作史。女性危险因素:COPD病史、高血压、糖尿病。Fine研究发现,年龄＞65岁本身不可能是引起老年肺炎发病率和死亡率增高的最重要危险因子,但有可能使老年人易处于基础危险状态。[2]

1.2 医院获得性肺炎(HAP)、呼吸机相关肺炎(VAP)HAP发病率为(5～15)/1000个床位日,机械通气的患者HAP的发病率是未行机械通气的 6～20倍[1],是第二种常见的医院获得性感染,占总感染率的 18%,占死亡率的 50%。一项对HAP/VAP肺炎危险因子的多变量分析发现:年龄＞65岁、气管插管患者(抑制咳嗽反射及粘液纤毛清除能力受损)、慢性肺部疾病、营养不良、意识抑制水平(致吸入危险因素增加)、新近胸腹部手术史、宿主防御功能受损、接受免疫抑制剂治疗、污染的呼吸治疗装置(复苏气囊、湿化器、雾化吸入器、听诊器)、重复插管等危险因子。

1.3 卫生保健相关肺炎(HCAP) 感染是长期托老机构的老年人的发病率及死亡率升高的重要原因,肺炎占总感染的 15%～50%。一项研究证实,长期托老机构肺炎的发病率 69%～115%。有人将长期托老机构获得性肺炎与CAP进行比较发现:前者有糖尿病和心血管病的居多,后者为慢性阻塞性肺病史和吸烟史居多。长期托老机构获得性肺炎者年龄高、死亡率高更明显,相关危险因子的多变量分析:难以判断口咽分泌物、健康状态恶化和异常事件(骚乱、焦虑、跌倒)是最重要因子。

2.疫苗接种在老年肺炎预防中的意义

200多年前,Jenner首创种牛痘预防天花,直到上世纪 80年代 WHO宣布消灭天花,疫苗接种在传染病的防治上作出了巨大贡献。Christenson等的前瞻性研究也表明,接种疫苗组与非接种疫苗者相比(10万接种者同 16万未接种者相比较),流感发病率降低46%;肺炎球菌肺炎降低36%;重症肺炎球菌感染性疾病降低52%;死亡率降低57%,差别有意义。在冬季流感流行时,几乎同时可见肺炎球菌感染性疾病。流感病毒感染的同时或其后常常发生支气管炎和肺炎,此时的病原菌以肺炎球菌较多。特别是老年人,患流感后可发生肺炎球菌所致的重症肺炎,甚至死亡。有这样的病例,由于二者的罹患出现了死亡人数的增加。因此,合并流感的肺炎球菌感染性疾病的诊断、治疗及应用疫苗预防则非常重要。与流感相关肺炎大致分为:①流感病毒肺炎(单纯病毒性肺炎);②患流感后发生的继发性细菌性肺炎;③流感病毒和细菌几乎同时感染、增值的细菌混合型肺炎。另外,流感病毒感染后细菌容易附着于人的上呼吸道粘膜细胞,细菌产生的蛋白酶流感病毒表面血凝素(HA)裂解,出现 HA膜融合活性,细菌感染使流感病毒的感染变得更容易。年龄＞65岁社区老年人接种流感疫苗后[3],实验室证实的流感患者数减少50%～60%,肺炎住院率平均降低33%,住院时间也明显缩短,各种呼吸道感染发生率降低32%,流感相关病死率降低50%。瑞典卡罗林斯卡大学 Hedlund[4]等对≥65岁的老年人使用流感及肺炎疫苗的临床效果进行了评估。该研究共纳入259627人,经性别和年龄校正后,发现在疫苗接种后一年内,与未接种组相比,接种组因流感(RR0.68)、肺炎(RR0.78)、侵袭性肺炎球菌疾病(RR0.46)的入院率显著降低,相关疾病的院内死亡率也降低。流感流行会造成沉重的医疗负担,香港一项研究发现[5],流感在1998年、1999年、2000年、2001年流行季节引起的额外住院天数分别为2682天、914天、1336天、614天,相当于多增加一个有30张床位的病房,并分别被占用89天、30天、45天和20天。来自美国明尼苏达州的一项持续六年的研究报告表明[6],老年人接种流感疫苗后,直接医疗消耗平均减少73美元。健康成人接种流感疫苗后费用效益比也非常显著,扣除接种流感疫苗的消耗,平均每人医疗费用减少23美元。因此,接种流感疫苗会获得很高的经济学效益。美国2000年的卫生目标中规定[7],包括年龄＞65岁老年人在内的容易并发肺炎球菌感染的高危人群,肺炎球菌的接种率应达60%,其1997年年龄＞65岁老年人肺炎球菌疫苗接种率为45.5%,美国覆盖很广的公办老年医疗保险(Medicare)已将疫苗列入保险之内。流感病毒和肺炎球菌都是呼吸道感染性疾病的病原体,而且在流感感染后易发生继发性的肺炎球菌感染性疾病。因此可以预期,特别是对于老年人,如果同时接种流感疫苗和肺炎球菌疫苗将会取得较好的预防效果。

3.常用疫苗及应用现状

3.1 流感疫苗 流感是一个对公共健康影响很大的疾病。流感病毒有A和B两种类型,A病毒根据 2个表面抗原(血凝素和神经氨酸酶)进一步分成亚型。流感疫苗有两种,即灭活疫苗和减毒活疫苗。流感病毒灭活疫苗(IVs)主要有三种——全病毒疫苗、裂解苗(化学方式裂解)及亚单位苗(纯化表面糖蛋白),主要通过鸡胚培养进行大量生产,可用于粘膜免疫或皮下免疫。IVs在预防流感病毒引起的致死率和疾病率方面的有效率是60%～100%[8]。注射流感疫苗后是否会再患流感主要取决于两方面因素,一是个体间生理免疫状态的差异,二是所注射的流感多价疫苗特异性抗原是否与当前流行病毒株特异性抗原匹配,如相匹配,则预防效果是肯定的。但在免疫功能降低的青年和老年及毒株抗原性不匹配的情况下其有效性会减低。老年人群的抗体应答反应常常低于青壮年,但这不单纯是年龄因素所决定,而主要是由于老年人多患有潜在性疾病且其免疫力低下造成的,试验证实健康老年人具有和青壮年相似的免疫应答;流感疫苗对预防老年人住院治疗方面的有效率为30%～70%[9]。病例对照研究发现[10],接种流感疫苗的老年人因急性冠脉综合症(ACS)、脑血管事件及肺炎在流感流行季节的住院率明显低于未接种者。香港玛丽医院专门针对社区老年人对流感疫苗的免疫反应进行了一项单盲、随机、安慰剂对照试验[11],研究发现香港社区老年人对流感疫苗有很好的免疫反应,流感疫苗刺激了老年人保护性血细胞凝集抑制(haemagglutination inhibition,HI)抗体反应,与对照组相比,疫苗组的平均非计划住院数明显降低,研究证实了流感疫苗接种的安全性和有效性。通过对社区人群的调查,发现流感疫苗预防的入院人数大约占 69%,研究者认为保护性的 HI抗体反应可以解释老年人非计划住院率的降低,接受疫苗的老年人比未接种的老年人有较高的 HI抗体滴度。美国被批准通过黏膜途径来接种流感疫苗。鼻黏膜途径投药更加接近于自然感染,避免了注射接种带来的麻烦,且抗原用量少,即能诱导大量的免疫细胞和炎症分子产生。同时能够通过黏膜免疫和系统免疫加强抗流感病毒感染的免疫防御,上呼吸道分泌的抗体是抵抗自然感染的重要因素,sIgA参与保护上呼吸道而血清IgG保护下呼吸道。I型IFN作为流感病毒黏膜疫苗很好的佐剂,能够在粘膜水平上影响抗原的捕获,免疫小鼠后有明显的保护效果。经修饰的肺表面活性物质是一种有效的佐剂,通过刺激粘膜IgA的产生来抵抗流感病毒抗原[12]。流感疫苗应在每年10月中旬至11月中旬流感高峰期之前接种,提倡接种覆盖与老年人密切接触的家庭成员及社区医护人员。不同种族、不同年龄和不同教育水平的人群对流感疫苗的使用仍存在差异,这可能是因为不了解其有效性,另外,公众和医疗部门也担心可能出现的副作用。人们普遍关心的是注射流感疫苗后的不良反应。95%疫苗接种者局部和全身反应轻微,通常年轻人较老年人反应重,但严重不良反应罕见,与安慰剂相比无统计学差异。灭活流感疫苗最常见不良反应是接种部位的红肿及疼痛,很少有老年人接种疫苗后出现全身症状(如发热、乏力、肌肉疼痛、头痛),很少发生严重的过敏反应(如荨麻疹、血管性水肿、过敏性哮喘、过敏性和系统性)。对鸡蛋过敏,患有感染性疾病,以及格林巴列综合症的老年人,不适合接种流感病毒灭活疫苗。我国自 2005年7月1日起禁止肌肉注射免疫中使用氯盐佐剂,为流感病毒灭活疫苗的研究提出了新的课题——提高流感病毒灭活疫苗的安全性、有效性,以应对流感的爆发流行。近些年发展起来的流感病毒灭活疫苗黏膜剂型、DNA疫苗及减毒活疫苗呈现出诱人的前景,但仍需大量的研究工作,如疫苗的安全性、有效性和鼻腔免疫剂量的可控性等问题。

3.2 肺炎球菌疫苗 肺炎球菌病是引起老年人发病率和死亡率的一个重要原因。从 1990年开始,青霉素耐药性肺炎球菌(PRSP)的蔓延使肺炎球菌肺炎的治疗变得非常困难。对于部分肺炎球菌,以治疗合并流感病毒感染的细菌感染为目的,简单开出处方,以致出现对喹诺酮类药物的耐药性,预计今后对肺炎球菌感染性疾病的抗菌药物选择将更加严格。鉴于上述情况,肺炎球菌感染性疾病的预防变得更加重要。接种肺炎球菌疫苗对社区获得性肺炎的效果是肯定的,美国学者Fisman等报道[13],在1999年至2003年因社区获得性肺炎而入院治疗的 62918例成年人中,仅有12%的患者有明确的肺炎球菌疫苗接种史,与无疫苗接种史的患者相比,死亡率较低,并发症较少,住院天数较短,发生呼吸衰竭的危险较低。

3.2.1 23价肺炎球菌多糖疫苗 23价肺炎球菌多糖疫苗含有高纯度 23种最广泛流行及最具侵入性的肺炎链球菌荚膜多糖,此疫苗在3岁以上儿童及成人均产生免疫应答,所产生抗体水平可持续 5年之久[14]。注射疫苗后可使患者产生被动免疫,防治链球菌感染从而减少链球菌肺炎的发生,达到防治的目的。疫苗对肺炎球菌肺炎的直接预防效果仍有争议,但对侵袭性肺炎球菌感染性疾病却具有明显的预防效果(56%～81%)。从基础疾病和不同年龄方面来看,预防效果依次为:糖尿病患者84%;冠状动脉疾病患者73%;充血性心衰患者69%;COPD患者65%;脾摘除患者77%;65岁以上老年人 75%。而且,由于疫苗接种所带来的消减医疗费的效果也很明显。为此,美国极力建议 65岁以上老年人、患有慢性心肺疾病、糖尿病、无脾症的(5～64)岁成人、儿童接种疫苗。关于安全性,1/3以下接种者产生轻度的局部反应,这些反应几乎都在2日内减轻,严重的副作用极为少见,只有75岁以上的老年人的有效期要短一些。再次接种时虽有时局部反应强烈,但在美国,目前推荐 65岁以下进行初次接种,经过5年以上,现在65岁以上者和肾脏病、血液系统的恶性肿瘤、免疫低下状态、无脾症者应再次接种。

3.2.2 肺炎球菌多糖蛋白结合疫苗 欧美国家对肺炎球菌多糖 -蛋白结合疫苗的研制已从最初的单价结合疫苗发展到 11价结合疫苗,其中美国惠氏公司研制的 7价肺炎球菌结合疫苗(使 7种血清型的多糖体与白喉抗原等结合,PCV7)于2000年通过美国FDA批准上市,成年人可以通过接种该疫苗来预防肺炎球菌感染,同时这种疫苗也是第一种用于婴儿和幼童预防肺炎球菌的疫苗。

3.2.3 肺炎球菌蛋白疫苗 肺炎球菌多糖蛋白结合疫苗 PspA(pneumococcal surface protein A)或 Psp C、PsaA(pneumococcal surface adhesin A),这些被称作neu-moridin的蛋白抗原无疑能提高对婴幼儿、老年人的保护性,但该疫苗价格昂贵,发展中国家很难承受,而且也存在含有大量的载体蛋白,可能引起的免疫抑制或超负荷问题,Psp A仅需要提取 2～3种蛋白即可保护所有型的肺炎球菌感染。因此,它被认为是制造成本低,有望作为第三代肺炎球菌疫苗在全世界广泛使用。

4.展望

4.1 呼吸道合胞病毒(RSV)疫苗的研究及发展已被WHO列为全球最优先发展的疫苗之一。目前 RSA疫苗研究主要集中于亚单位疫苗、减毒活疫苗、DNA疫苗等。RSA自然感染不能产生完全且持久的保护作用,所以研制其疫苗的主要现实意义是预防此病毒的下呼吸道疾病[15]。

4.2 近年来,对肺炎衣原体(Cpn)免疫性和病理学的分子与细胞基础的最新认识以及基因研究对 Cpn代谢的新认识,将有助于肺炎衣原体减毒活疫苗的成功研制[16]。

4.3 在2002年初,有报道称美国已成功合成了抗金黄色葡萄球菌的疫苗。虽然这一进展的效果尚不能完全肯定,但是这无疑给人以希望,人们都盼望能够通过增强宿主的免疫应答来对这些病原菌的感染进行部分或整体的控制[17]。

4.4 PRSP和肺炎球菌疫苗 PRSP是新增的一个难题,近年来,如果包括中等度耐药菌株在内,大约 60%分离株对青霉素耐药,但 PPV 23、PVC7也几乎都涵盖了这些血清型。疫苗对于肺炎球菌感染是最有效的预防手段。美国有报告称,由于疫苗的普及,出现了疫苗中含有的血清型以外的血清型菌株所致肺炎感染性疾病增加和这些型株对青霉素产生耐药性,再次为肺炎球菌疫苗的研究进展提出了新的挑战。

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