环孢素 A联合 CAG方案治疗中高危低增生性骨髓增生异常综合征疗效分析

马清君,冷 青,季 征,张桂敏,吴 音

骨髓增生异常综合征 (MDS)是一组起源于造血干/祖细胞的克隆性疾病,低增生性 MDS(hypo-MDS)是 MDS病程中的一个阶段,以骨髓细胞容积较低和病态造血为共同特征。因其骨髓增生低下,常伴有外周血三系细胞减少,临床治疗较为棘手。我院采用环孢素 A(CsA)联合 CAG方案 〔粒细胞集落刺激因子(G-CSF)+阿糖胞苷 (Ara-C)+阿柔比星 (ACLA)〕治疗 17例中高危 hypo-MDS患者,取得一定疗效,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2002年 3月—2009年 5月在我院住院治疗的中高危 hypo-MDS患者 17例,其中男 7例,女 10例,年龄35～72岁,中位年龄 54岁。按 WHO分型诊断标准,伴原始细胞增多的难治性贫血 (RAEB)Ⅰ型 10例,RAEBⅡ型 7例,均为初治或 6个月内未接受过化疗或造血生长因子治疗。治疗前 11例患者三系血细胞计数减少,6例患者两系血细胞计数减少。国际预后积分系统 (IPSS)危度分组:中危 -Ⅰ8例,中危 -Ⅱ7例,高危 2例。

1.2 方法 CsA 3～5 mg· kg-1· d-1,根据 CsA血药浓度、血清肌酐和转氨酶水平调整剂量,连续服用至少 16周以上;CAG方案化疗:Ara-C每次 10 mg/m2,皮下注射,1次/12 h,第 1～14天;ACLA 5～7 mg·m-2·d-1,静脉注射,第 1～8天;G-CSF 200μg· m-2· d-1,皮下注射,第 1～14天。当中性粒细胞绝对值计数 (ANC) ＞5×109/L或 WBC＞20×109/L时 G-CSF暂停或减量。完成1个疗程后评估疗效,治疗失败的患者退出观察,有效患者继续接受 1个疗程治疗。贫血严重或血小板过低伴出血倾向者采用成分输血,化疗前后加强全身支持治疗。定期复查血常规、肝肾功能、骨髓像,观察药物不良反应。

1.3 疗效评定标准 采用骨髓增生异常综合征国际工作组提出的疗效标准[1]。

2 结果

2.1 疗效 17例中临床有效 14例(82.4%),其中完全缓解 (CR)6例(35.3%),部分缓解(PR)5例(29.4%),血液学进步 (HI)伴骨髓完全缓解 (MCR)3例 (17.6%);无效(SD)3例 (17.6%)。起效时间 30～51 d,中位起效时间 41 d;随访时间 4～24个月,中位随访时间 8个月,无病生存时间 3～18个月,中位无病生存时间 9个月。

2.2 不良反应 治疗过程中 16例(94.1%)患者出现骨髓抑制;10例(58.8%)出现恶心、呕吐、食欲减退,对症处理后症状缓解。7例 (41.2%)肝功能受损,表现为丙氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶和直接胆红素水平升高,保肝治疗后肝功能恢复正常。3例 (17.6%)出现多毛,3例 (17.6%)齿龈增生。无因不良反应而中断治疗者。

3 讨论

hypo-MDS因其骨髓增生低下,三系血细胞常明显减少,在强调个体化治疗MDS的原则下备受关注。 Jonasova等[2]发现 hypo-MDS有与再生障碍性贫血(AA)相似的免疫异常,细胞毒性 T淋巴细胞的攻击导致骨髓再生障碍和生成不良,能触发凋亡,DNA损害而诱导染色体异常。基于以上研究发现,CsA能抑制细胞毒性 T淋巴细胞的扩增和合成某些造血抑制因子,抑制细胞毒性T淋巴细胞诱导的细胞凋亡[2-3],被用于临床治疗MDS,并认为 hypo-MDS似乎更适合应用 CsA进行免疫治疗[4]。有研究显示,CsA治疗 hypo-MDS还可能与其刺激造血有关[5-7]。

IPSS中、高危 MDS患者具有较高的向急性白血病转化的风险,应采取刺激残存正常干/祖细胞造血效率或清除异常造血克隆,恢复正常造血的方法进行治疗,但不宜采取大剂量强化疗,尤其是 hypo-MDS,以免引起骨髓长时间甚至不可逆的抑制,导致早期死亡。集落刺激因子治疗 MDS,其作用在于刺激骨髓中残存的造血祖细胞增殖和分化、诱导 MDS细胞集落增殖和分化,进而加强细胞周期特异性药物作用,加快化疗后骨髓恢复。低剂量的 Ara-C、ACLA和 G-CSF有诱导恶性细胞分化的作用[8]。而由于 CsA不影响中性粒细胞和单核巨噬细胞,故继发感染的风险较小。本研究显示,CsA联合CAG方案治疗中高危 hyps-MDS临床缓解率较高,安全性好,本组无一例因不良反应退出治疗者,亦无一例治疗相关性死亡,但因例数尚少,随访期短,有待于进一步积累资料进行观察和探讨。

1 Cheson BD,Bennett JM,Kantarjian H,et al.Report of an International Working Group to standardize response criteria for myelodysplastic syndromes[J].Blood,2000,96(12):3671-3674.

2 Jonasova A,Neuwirtova R,Cermak J,et al.Cyclosporin A therapy in hypoplastic MDS patients and certain refractory anaemias without hypoplastic bone marrow[J].Br J Haemattol,1998,100(2):304-309.

3 Hellstrom LE.Treatment of adult myelodysplastic syndromes[J].Int J Hematol,1999,70(3):141-154.

4 Takanashi M,Kadono Y,Tabata Y,et al.Successful immunosuppressive therapy for a patient with hypoplastic myelodysplastic syndrome[J].Rinsho Ketsueki,1999,40(10):1093-1099.

5 贾志凌,王鑫,巩伟丽,等 .环孢素 A体外对骨髓增生异常综合征患者造血祖细胞的作用 [J].中华血液学杂志,2001,22(2):105-106.

6 韩迎利,傅晋翔 .环孢素 A联合沙利度胺、造血生长因子治疗低增生性骨髓增生异常综合征 20例分析 [J].中国误诊学杂志,2009,9(4):955.

7 韩效林,李敬东,王婉玲 .MAE方案治疗急性难治性白血病 20例分析 [J].中国误诊学杂志,2008,8(24):6010.

8 Ferrero D,Carlesso N,Pregno P,et al.Self-renewal inhibition of acute myeloid leukemia clonogenic cells by biological inducers of differetiation[J].Leukemia,1992,6(2):100-106.