急性肝功能衰竭的病因及治疗研究进展

赵晓光,吴 伟

我国 《肝衰竭诊疗指南》将肝衰竭定义为:多种因素引起的严重肝损害,导致肝脏合成、解毒、排泄、生物转化等功能发生障碍[1]。2005年美国肝病学会关于急性肝功能衰竭(acute liver failure,ALF)的定义是:原来不存在肝硬化的患者 26周内出现凝血功能异常和不同程度的意识改变[2]。肝衰竭是由于肝细胞大量坏死而出现肝功能严重受损为特征的综合征,主要表现为严重的消化道症状,黄疸迅速加深,出血倾向,并先后出现各种并发症的肝功能衰竭征象。发生于许多严重的肝脏疾病过程中,临床过程为进行性多器官功能衰竭,除中毒引起者可用解毒药外,无特效疗法。症候险恶,预后多不良,严重威胁人类健康[3]。诱发 ALF的原因各异,15%的成人患者不能明确具体病因[4],为此本文就 ALF的病因及治疗研究进展给予综述。

1 ALF的病因

1.1 药物诱发的肝损伤 药物诱发的肝损伤是引起 ALF最常见的病因,在美国近 50%的 ALF由对乙酰氨基酚中毒所致,近 12%由药物特异质反应 (DILI)所致[5]。两者发生机制不同,前者具有特殊的药物 -剂量相关性,为药物的直接肝毒性作用,多损伤肝小叶中心,往往引发急性肝衰竭,其特点为氨基转移酶水平明显升高,一般超过 3 500 U/L,胆红素水平不超过 6.0 mg/dl,最主要死亡原因为肝性脑病,英国每年约有500名患者死于对乙酰氨基酚所致肝衰竭[6]。而特异质药物诱导的肝损伤临床少见,总体来讲与用药剂量无关,而与个体有关,即药物在体内的代谢异常和变态反应,目前认为与个体细胞色素 P450遗传多态性密切相关,多为典型的亚急性发作,病情持续进展,除进行肝移植外,一般预后不良。抗甲状腺药物所致肝损害与此密切相关[7]。Larson等[8]报道过量服用对乙酰氨基酚引起的 ALF存活率相对较高 (65%),而 DILI引起的 ALF预后较差,其内科治疗存活率仅 25%。

我国导致肝损害的药物中,中药占首位 (37.74%),其次是心血管系统药 (6.26%)、抗甲状腺药 (5.74%)、抗结核药 (5.74%)、抗炎镇痛药 (4.87%)和抗生素(5.04%)[9]。现已发现至少有 60种以上的中草药制剂能引起肝脏损害[10],常见的有壮骨关节丸、黄药子、蓖麻子、雷公藤煎剂、马兜铃、何首乌、金不换、大黄、木通等。在日本,已有大量关于小柴胡汤、柴苓汤、大柴胡汤、半夏泻心汤、柴胡桂枝汤、柴胡桂枝干姜汤、温清饮、补中益气汤等汉方药(传统草药)引起肝损害的报道,其中引起肝损害的药物 89%含有郁金[11]。一般认为小柴胡汤致肝损害与该制剂中的黄芩某种成分有关。

联合用药常因某种药物为肝药酶诱导剂而影响其他药物代谢,导致毒性代谢产物聚积,引起肝损害。我国以抗结核药和抗甲状腺药合用多见,且病情严重[12]。

1.2 病毒性肝炎 病毒性肝炎是 ALF的主要病因,常见的有乙型病毒性肝炎 (乙肝)和甲型病毒性肝炎 (甲肝),前者约占 7%,后者约占 3%[13]。20%的乙肝患者肝性脑病早期血清中查不到 HBsAg,HBsAg阴性患者病死率 (53%)显著低于阳性患者 (83%)[14]。乙型与丁型肝炎病毒同时感染是 ALF的主要病因,其中青年及血清甲胎蛋白水平升高者预后较好[15]。妊娠晚期感染戊型肝炎病毒发生 ALF的危险高达 20%～50%,一项研究表明,因 ALF住院的 330患者中 11例感染戊型病毒性肝炎 (戊肝),阿尔及利亚育龄妇女 ALF患者中45%由戊肝所致[16]。

其他一些以往未能被鉴别的病毒可能是某些未定型 ALF的病因,然而以未定型 ALF患者的血清进行研究并未发现细小病毒 B19、戊型肝炎病毒、SEN病毒等病毒因子。ALF其他一些少见的病因包括登革病毒、带状疱疹病毒及单纯疱疹病毒(HSV)感染等。

1.3 自身免疫性肝炎 (AIH) AIH是一种慢性病,但约22%的患者呈急性发病,更少部分的患者可发生 ALF。诊断一般依靠临床表现、血清中存在的自身抗体、肝组织活检 (如有可能)以及对糖皮质激素治疗的反应等。其最显著特征是起病后 2～3周内病情迅速恶化,预后不佳。

1.4 其他 Budd-Chiari综合征及 Wilson病引起的 ALF如不行肝移植,病死率均很高;而缺血性肝损伤及妊娠相关性 ALF患者生存率较高。

2 治疗

2.1 病因学治疗

2.1.1 了解既往用药,及时发现病因 (1)对乙酰氨基酚过量的治疗。除 N-乙酰半胱氨酸 (NAC)外,绝大部分干预措施的疗效微乎其微[17]。解除活性中间代谢产物的毒性则是最为有效和被接受的疗法。对乙酰氨基酚具有剂量依赖毒性,剂量越大,其产生的活性中间代谢产物 N-乙酰 -对 -苯醌亚胺 (NAPQI)就越多。NAC是一种特异性解毒剂,可提供含巯基的谷胱甘肽,从而限制 NAPQI形成,代之以易被排泄的无毒酸醚氨酸[8]。若在过量服用对乙酰氨基酚后 24 h内给予NAC,可明显降低肝损伤的风险;不可在过量服用 24 h后使用 NAC进行治疗。口服首剂 140 mg/kg,维持剂量 70 mg·kg-1·4 h-1;若存在脑病或恶心,则可静脉应用 NAC,静脉输注首剂 150 mg/kg,15 min内输毕,后静脉输注50 mg/kg维持 4 h和 100 mg/kg维持 16 h。NAC的变态反应 (荨麻疹、支气管痉挛等)一般较轻微,主要见于静脉制剂,可给予抗组胺药和 (或)停止静脉注射。(2)毒蕈中毒。毒蕈 (鬼笔鹅膏)中毒的解毒剂为青霉素 G和水飞蓟宾,肝移植是挽救毒蕈中毒所致 ALF患者生命的惟一方法。(3)其他药物。一旦确定为药物性肝损伤导致的 ALF,立即停用所有的可疑药物并进行必要的支持和对症治疗。

2.1.2 病毒性肝炎 一项多中心研究发现,拉米夫啶治疗急性、暴发性乙肝安全有效,部分病例甚至可逆转肝功能衰竭的进展,从而避免了肝脏移植[18]。对于病毒性肝炎相关肝衰竭患者是否应用抗病毒药物治疗争议颇多。对于甲型、丙型、丁型和戊型肝炎所致肝衰竭,目前多不推荐抗病毒治疗。对于HBV复制活跃的病毒性肝炎肝衰竭患者,目前多主张在早期采用有效的抗病毒治疗,以阻止 HBV复制,继而阻止免疫病理损伤。但总体而言,HBV相关性 ALF应推荐肝移植,其自身恢复的可能性低 (20%)[19]。单纯疱疹病毒和水痘 -带状疱疹病毒感染导致的 ALF比较罕见,可采用阿昔洛韦治疗。临床病史非常重要,包括高热、相应的接触史、皮疹和免疫抑制状态 (妊娠、化疗后),高剂量阿昔洛韦可能有肾毒性。

2.1.3 AIH AIH一旦诊断明确应立即给予糖皮质激素治疗,即使正在激素治疗期,对 AIH所致 ALF也应列入肝移植的候选名单。来自 ALF研究组的资料显示:接受糖皮质激素治疗的 AIH患者,自然康复率高于未接受糖皮质激素治疗的患者。尚需设立更合理的诊断标准和前瞻性研究来评估免疫抑制剂治疗 AIH相关 ALF的疗效[20]。

2.1.4 Budd-Chiari综合征 除应用抗凝药物和介入治疗外,合并肝静脉血栓的 ALF患者也应列入肝移植等待名单。

2.1.5 Wilson病 出现 ALF的患者除采用青霉胺治疗外,应立即登记列入肝移植等待名单。

2.1.6 妊娠期急性脂肪肝/HELLP综合征 建议产科医师会诊,尽快终止妊娠。

2.2 并发症治疗

2.2.1 肝性脑病和脑水肿 对于轻度肝性脑病,尚没有充足的证据推荐使用乳果糖。此药在肝硬化的肝性脑病中的运用效果仍有争议,它可以引起肠梗阻,在肝性脑病晚期使用很可能是无益的。尚无利福昔明使用的研究报告。早期应避免使用镇静剂,进展至Ⅲ ～Ⅳ期后,患者床头应抬高 30°,必要时行气管内插管、机械通气。过度通气或服用短效巴比妥类药物、异丙酚或吲哚美辛 (消炎痛),可收缩脑血管、减少脑血流量、降低颅内压。支链氨基酸、肠道不吸收的抗生素及 L-鸟氨酸-L-天门冬氨酸有助于降低血氨。甘露醇是减轻脑水肿最为有效的治疗药物,可短期内控制颅内压力,预防脑疝形成,但肝肾综合征患者慎用。Forbes等[21]报道用硫喷妥钠治疗 13例其他疗法无效的 ALF并发急性肾衰竭和颅内压增高患者,发现 5例 (38.0%)存活。作用机制仍未清楚,似乎是由于脑血管收缩减少脑充血和脑代谢率降低,而且可能作为一种抗惊厥药或抗氧化剂起作用。一般限用于颅内高压对甘露醇无反应和脑血流良好的病例,可引起严重低血压,因此需严密监测,积极维持血循环。输注 30%的高渗盐水、维持 ALF患者血钠在 145～155 mmol/L,有助于降低颅压[22]。而肾上腺糖皮质激素对预防脑水肿、改善预后无明显效果。轻度降低体温能使脑血流恢复正常,减少氨向脑内的转运,改善星状细胞的无氧糖酵解和氧化应激,降低脑内细胞外的谷氨酸盐水平。临床研究证实,将颅压重度升高的 ALF患者体温降至 32℃可有效降低颅内压,使患者安全过渡至肝移植[23]。低体温疗法使患者全身性血管阻力增加,心输出量下降。患者颤抖、麻痹并需要插管,因此限制了低体温疗法在早期昏迷患者中的应用。也有报道降低体温可导致胰腺炎、高血糖症、感染风险增加以及血小板计数下降等。尚不清楚治疗性或预防性降低体温是否能改善这类重症患者的结局和 (或)保护其脑功能。

2.2.2 凝血机制异常 对凝血因子减少或凝血酶原时间(PT)延长的患者进行替代治疗是处理出血的惟一方法,在进行血管侵入性操作前必须进行。目前以正常血浆成分替代患者血浆成分的血浆交换技术已得到改进,血浆交换系统已完全实现自动化,可快速对 10 L血浆进行交换,对细胞外液进行连续的完全替换。

2.2.3 消化道出血 用 H2受体阻断剂或质子泵抑制剂治疗,以预防因应激性溃疡导致的酸相关性胃肠道出血。对门脉高压性出血,首选生长抑素类似物或垂体后叶素,或联合应用硝酸酯类药物;亦可用三腔管压迫止血,或行内镜下硬化剂注射或套扎治疗,或行急诊手术治疗。

2.2.4 肝肾综合征 应尽量避免使用肾毒性药物、经肾脏代谢的造影剂等,维持肾脏有效血流灌注可部分纠正肝肾综合征,必要时可选用连续性静脉 -静脉血液滤过 (CVVH)。CVVH对体液平衡和内环境的影响较小,支持肾脏功能的效果优于血液透析,加重脑水肿的风险较低。药物主要包括内脏血管收缩药和扩张肾动脉的药物,但扩张肾动脉的药物如多巴胺、前列腺素类似物等效果不佳,已不再推荐使用。目前应用最多的是特利加压素,与清蛋白联合应用可明显改善 I型肝肾综合征患者的肾小球滤过率,增加肌酐清除率[24]。但 ALF患者应慎用特利加压素,以免因脑血流量增加而加重脑水肿。

2.2.5 继发感染 感染是 ALF患者的常见并发症。最常见的病原体为革兰阳性菌 (金黄色葡萄球菌和链球菌)和革兰阴性菌,约有 60%的 ALF患者符合全身炎症反应综合征(SIRS)的诊断[25]。预防性应用抗生素也可降低感染的发生率[26]。

2.3 肝移植 原位肝移植是治疗进展期 ALF惟一有效的方法,也是提高 ALF患者生存率的根本原因。在全球范围内,应用活体供肝进行肝移植治疗 ALF的经验相对较少,必须考虑对活体供体进行评估所需的时间与等待尸肝所需的时间。来自 ALF研究组的资料显示,接受肝移植的 10例患者中有 8例存活,所有的活体供体均存活。因此,活体肝移植是治疗成人ALF的一种可行且具有挑战性的方法。急诊肝移植有可能促进或加重多器官功能衰竭,选择肝移植治疗还必须权衡患者继续肝脏支持治疗存活的可能性。

2.4 肝干细胞移植 干细胞是能够自我更新和分化为多种类型细胞的细胞。人胚胎干细胞具有很强的扩增潜能和独特的“可被冷藏保存性”。目前已可采用人胚胎干细胞株高效获得由胚胎干细胞转化而来的具有完全功能的成熟肝细胞。目前细胞移植已具有较为完备的实验及理论基础,介入放射学的飞速发展也为细胞经导管体内移植提供了条件,在理论与技术方面均为干细胞肝脏移植提供了保障。目前,多采用自体骨髓干细胞肝脏移植技术,通过介入技术,将自体骨髓干细胞直接注入肝脏。骨髓干细胞直接来源于成人的骨髓,采集方便,不存在免疫排斥反应,且毒副作用轻,这是干细胞的生物学特性及优势。

2.5 人工肝支持治疗

2.5.1 非生物型人工肝支持治疗 血浆置换是国内应用最多且最广泛的非生物人工肝治疗方法,能显著降低肝衰竭患者的病死率。血浆置换在清除毒物的同时丢弃了大量对人体有益的生物活性物质,如补体、纤维蛋白原、免疫球蛋白等。清蛋白透析吸附是另一个研究热点,以清蛋白为载体,通过透析和吸附选择性地清除体内代谢毒素,替代肝脏的解毒功能,但缺乏补充蛋白质、凝血因子等对肝脏合成功能的替代,疗效受到一定影响。

2.5.2 生物型及混合型人工肝治疗 生物型、混合型人工肝治疗发展迅速,其核心是肝细胞和生物反应器,Hepat Assist生物人工肝系统是目前惟一完成Ⅱ/Ⅲ期前瞻性的多中心、随机、对照临床试验的生物人工肝系统[27]。生物人工肝装置是为了给 ALF的自然康复或肝源的获取提供时间 (移植前的过渡性治疗)或为控制全身性表现。Hepat Assist 2000系统在1997年进行了Ⅰ期临床研究,随后在 20个医疗单位共 170例患者中进行了大型随机对照试验,结果显示 Hepat Assist系统虽能改善生存率,但与对照组相比并未达到显著的统计学意义。国内生物人工肝的临床研究从 20世纪 90年代末开始,主要为应用中空纤维型生物反应器和原代猪肝细胞治疗重型肝炎患者,包括急性、亚急性和慢性中重型肝炎患者。

总之,尽管对 ALF的认识和处理已取得了较大进展,因其自然死亡率高,需根据患者病理生理变化综合采取多种措施。采用基因组学、基因表达及蛋白列阵、蛋白组学、代谢组学等新方法学对 “未定型”ALF的病因进行鉴别,进一步加强病因治疗。肝移植是目前惟一对各种肝衰竭均有效的治疗手段。生物人工肝支持系统和肝干细胞移植还处于早期研究阶段,将有可能成为肝衰竭重要的治疗手段。

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