国产替罗非班在急性冠脉综合征介入治疗中应用的安全性及长期疗效观察

张孝忠,张 军,王 红,张 晋,蒋 静

国产替罗非班是目前国内上市的惟一血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)受体阻滞剂,是已知最强的抗血小板聚集药物。该药对急性冠脉综合征 (ACS)有良好的治疗作用及安全性[1]。为观察该药在 ACS介入治疗中应用的长期疗效,本研究对 123例介入治疗并静脉给予替罗非班的 ACS患者进行了长期的随访观察,现将观察结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择 2006年 9月—2008年 12月在我院住院行介入治疗并在术中静脉给予替罗非班的 ACS患者为研究对象,有下列情况之一者从研究中排除:(1)严重肝、肾、肺功能不全;(2)不能耐受或有抗凝、抗血小板治疗禁忌证;(3)对替罗非班过敏;(4)妊娠、哺乳者。共连续性入选 123例 ACS患者,其中男 69例,女 54例,年龄 29～79岁,平均 (61.5±11.7)岁。其中 ST段抬高型 ACS 44例,男 23例,女 21例,平均年龄 (63.2±9.1)岁;非 ST段抬高型ACS79例,男 46例,女 33例,平均年龄 (60.3±12.2)岁。均经临床及冠脉造影确诊,符合冠心病介入治疗适应证,手术均成功进行了冠脉血运重建。

1.2 方法 患者术中均按说明书提供的剂量 0.4μg· kg-1· min-1静脉滴注国产盐酸替罗非班 (欣维宁,武汉远大制药集团有限公司生产),30 min后改为 0.1 μg·kg-1·min-1,连续静脉滴注 24～48 h。术后肝素或低分子肝素减为半量,阿司匹林及氯吡格雷按 ACS的常规剂量使用。

1.3 观察指标

1.3.1 主要不良心脏事件 (MACE)指标 观察用药后 30 d及 1年内任何原因的死亡、新的心肌梗死及顽固性心绞痛的发生情况。(1)新的心肌梗死标准:①新的胸痛 ＞30 min;②伴有新的和持续性(＞24 h)ST-T改变,或新的 Q波 (≥2个导联, ＞0.03 s),或两者均有;③血清肌酸激酶 (CK)≥正常上限值的 2倍,伴有肌酸激酶同工酶 (CK-MB)升高(≥5%总 CK)。(2)顽固性心绞痛标准:反复发生胸痛 (≥3次),每次 3～5 min,伴有 ST-T缺血性改变 (ST段升高或下移 0.1 mV,T波倒置)。

1.3.2 血小板功能检测 应用替罗非班前及用药后 24 h内各做一次血小板计数、出凝血指标及血小板聚集性检测。

1.3.3 出血指标 观察用药 3 d内轻中度出血 (指皮肤和黏膜出血)及严重出血 (内脏出血)的发生情况。

1.4 统计学方法 计量资料以 (x±s)表示,两组间均值的比较采用 t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 MACE发生情况 30 d内因颅内出血死亡 1例 (0.8%),无新的心肌梗死及顽固性心绞痛发生。随访 1年内无死亡、新的心肌梗死发生,发生心绞痛 2例(1.6%)。

2.2 出血发生情况 发生轻中度出血 15例 (12.2%);严重出血 2例 (1.6%),其中 1例发生消化道出血,1例在延期处理冠脉病变后当天第 2次应用替罗非班(该患者此前 10 d因急性心肌梗死行急诊介入治疗后曾应用替罗非班,但未发生出血)时发生严重颅内出血而死亡。本组患者未见过敏等不良反应。

2.3 血小板功能 血小板聚集率从(58.5±20.3)%降为用药后的 (32.1±14.7)%,差异有统计学意义 (t=6.28,P＜0.05)。血小板计数用药前为 (237.4±38.8)×109/L,用药后为 (203.2±25.1)×109/L,差异无统计学意义 (t=1.26,P＞0.05)。出凝血指标用药前后比较差异均无统计学意义 (P＞0.05)。

3 讨论

众所周知,ACS患者的共同发病基础为:在冠状动脉粥样硬化的基础上,不稳定斑块发生破裂导致冠状动脉发生闭塞性或非闭塞性血栓。因此,ACS患者在进行冠状动脉血运重建术中及术后极易出现无复流、支架内血栓等并发症[1],严重者可导致死亡。因此,ACS治疗中应用有效的抗血栓形成药物,尤其是抗血小板药物尤为重要。目前临床常用的抗血小板药物阿司匹林、氯吡格雷,只能分别阻断血小板活化过程中的一条途径,而血小板膜GPⅡb/Ⅲa受体阻滞剂则可阻断血小板聚集的最终通路,防止血小板血栓形成,从而减少缺血性终点事件的发生。

替罗非班为非肽类高效、小分子、高选择性血小板膜 GPⅡb/Ⅲa受体阻滞剂,在与受体亲和力及特异性方面与阿昔单抗相似,但替罗非班与受体的分离比阿昔单抗更快。此外,替罗非班在输入后数小时内作用可逆,但阿昔单抗的作用是不可逆的。自替罗非班问世以来,国内外已陆续有临床应用报道。OPTIMIZE-IT研究发现,大剂量弹丸式给予替罗非班 +双联抗血小板治疗,可进一步改善糖尿病患者择期冠脉介入治疗的血小板聚集性,但术后末稍栓塞的发生无明显减少[2]。On-TIMI 2试验证实,对 ST段抬高型心肌梗死术前立即给予大剂量弹丸式替罗非班与标准剂量的阿昔单抗,两者疗效相当,且替罗非班依从性好[3]。Marmur等[4]对比分析了阿昔单抗、依替巴肽与替罗非班在冠心病介入治疗中的长期疗效,术后平均随访 4年 (3.0～4.5年),阿昔单抗组存活率为 83%,依替巴肽组为 91%,替罗非班组为 93%,对比分析发现依替巴肽组较阿昔单抗组的长期疗效更佳 (P=0.03),但替罗非班组与两者比较均无明显差别,认为其原因可能与替罗非班组患者例数较少或随访时间较短有关。De Luca等[5]荟萃分析了 6个随机临床试验发现,阿昔单抗与小分子的替罗非班及依替巴肽在术后 TIMI血流分级、ST段改变、30 d死亡、再梗死等方面对比,均未发现明显差别。FATA试验也证实,ST段抬高型心肌梗死直接介入治疗中应用替罗非班与阿昔单抗,在左室功能恢复方面两者没有差别[6]。我们以前的研究[1]及本研究也证实了替罗非班在 ACS中的可喜疗效:除术后早期 (30 d)1例因颅内出血死亡外,余在 1年的随访中均存活,2例发生心绞痛,无新的心肌梗死发生。

随着替罗非班的广泛应用,有关该药的安全性及不良反应的报道也不断增多。替罗非班的最常见不良反应为血小板减少[7-9],严重者可导致贫血[9]。为减少出血的发生,有人将替罗非班的剂量减小为标准剂量的 3/4给予高危高龄 ACS患者,并与标准剂量对比,结果发现两组的临床疗效相当,但前者出血发生率更低 (0和10.4%,P=0.03)[10]。本研究结果表明,应用替罗非班后血小板聚集率明显下降,但血小板计数无明显减少,轻中度出血发生率为 12.2%,严重出血发生率为1.6%,其中 1例因颅内出血而死亡,且该例为延期手术后第 2次应用替罗非班,首次应用时无出血发生。

总之,替罗非班是一种选择性高、抗血小板疗效好、安全性高的药物,长期随访疗效肯定,适合 ACS患者应用。

1 张孝忠,张军,张晋,等 .国产替罗非班在急性冠脉综合征经皮血运重建治疗中应用的疗效及安全性 [J].中国全科医学,2008,11(7):1280-1281.

2 Talarico GP,Brancati M,Burzotta F,et al.GlycoproteinⅡ B/Ⅲ A inhibitor to reduce postpercutaneous coronary intervention myonecrosis and improve coronary flow in diabetics:the'OPTIMIZE-IT'pilot randomized study[J].J Cardiovasc Med(Hagerstown),2009,10(3):245-251.

3 van′t Hof AW,Valgimigli M.Defining the role of platelet glycoprotein receptor inhibitors in STEMI:focus on tirofiban[J].Drugs,2009,69(1):85-100.

4 Marmur JD,Poludasu S,Lazar J,et al.Long-term mortality after bolus-only administration of abciximab,eptifibatide,or tirofiban during percutaneous coronary intervention[J].Catheter Cardiovasc Interv,2009,73(2):214-221.

5 De Luca G,Ucci G,Cassetti E,et al.Benefits from small molecule administration as compared with abciximab among patients with ST-segment elevation myocardial infarction treated with primary angioplasty:a meta-analysis[J].J Am Coll Cardiol,2009,53(18):1668-1673.

6 Taglieri N,Saia F,Guiducci V,et al.Left ventricular function after ST-elevation myocardial infarction in patients treated with primary percutaneous coronary intervention and abciximab or tirofiban(from the Facilitated Angioplasty with Tirofiban or Abciximab[FATA]Trial) [J].Am J Cardiol,2009,103(6):785-790.

7 Alioglu E,Tuzun N,Sahin F,et al.Non ST-segment elevation myocardial infarction in patient with essential thrombocythemia[J].Thromb J,2009,7(1):1.

8 Beiras-Fernandez A,Kowert A,Jiru P,et al.Acute profound thrombocytopenia after treatment with tirofiban and off-pump coronary artery bypass grafting[J].Ann Thorac Surg,2009,87(2):629-631.

9 Sakellariou D,Pastromas S,Koulouris S,et al.First report of tirofiban-induced anemia(found in combination with severe thrombocytopenia)[J].Tex Heart Inst J,2009,36(1):55-57.

10 Lin YL,Chen LL,Luo YK,et al.Benefit of standard versus low-dose tirofiban for percutaneous coronary intervention in very elderly patients with high-risk acute coronary syndrome[J].Acta Pharmacol Sin,2009,30(5):553-558.