紫杉醇的研究进展

李桂香

云南省曲靖医学高等专科学校，云南 曲靖 655000

全世界60亿人口中，每年约新增800万癌症患者，600多万人死于癌症，几乎每6秒钟就有一名癌症患者死亡。癌症严重地威胁着人类的生命和健康，因此寻找有效的抗癌药物成为研究的热点。早在1958年美国癌症协会就发起一项历时20余年、筛选35000多种植物物种提取物的计划。在计划实施过程中，1963年美国化学家瓦尼和沃尔首次从生长在美国西部大森林中称太平洋杉中分离到了紫杉醇的粗提物。并发现紫杉醇粗提物对离体培养的鼠肿瘤细胞有很高活性。由于该活性成份含量极低，直到1971年，他们才同杜克（Duke）大学的化学教授姆克法尔合作，通过x-射线分析确定了该活性成份的化学结构——一种四环二萜化合物，并把它命名为紫杉醇。1992年12月紫杉醇被FDA批准上市，目前紫杉醇已成为世界公认的强活性广谱抗癌药物。然而由于这种天然化合物资源极其有限，严重的限制了其研究和应用的进度。同时尖锐的供需矛盾也在医学、化学和植物组织培养领域中引起了一场非同寻常的广泛研究，以增加这种化合物的来源和寻找高效、低毒、来源丰富的紫杉醇类似物。

1 植物来源及药物资源

紫杉醇是红豆杉属植物中的一种复杂的次生代谢产物，红豆杉又称紫杉、赤柏松，是第四纪冰川时期孑遗植物，世界珍稀濒危物种，在全世界共有11种，分布于北半球的温带至热带地区，目前我国共有四个种和一个变种，即云南红豆杉、西藏红豆杉、东北红豆杉、中国红豆杉和南方红豆杉（变种）。曼地亚红豆杉是我国20世纪90年代中期从加拿大引种而来。现在四川、广西、山东等地有栽培。

红豆杉生物学特性对生态环境要求高，生长周期长，且红豆杉的果实有坚硬的外壳，人工育苗难以成活，提取率低，保护不当，医用价值昂贵，强大的市场需求仍然给濒危红豆杉的生存带来长期和持久的压力。为解决资源供应，合理利用和保护红豆杉已刻不容缓，更多的红豆杉林而且现存的红豆杉资源应保证药用，禁绝材用，强调枝叶的充分利用，积极发动全民造林，对现有资源就地保护。人工栽种是保护红豆杉资源的重要手段，植物组织培养是极具发展潜力的有效措施，而生物、化学合成将是最终解决紫杉醇药源的主要途径，应做到各种研究领域有机结合、协同发展。

2 抗癌机制

1979年，霍唯滋（Horwitz）教授等揭示紫杉醇独特的抗癌机制，这使它进入成为一类新的肿瘤化疗药的雏形阶段。之后，紫杉醇得到了世界各国研究人员的重视，此领域有了质的飞跃，并相继证明其可以治疗十多种癌症。经过大量的研究，紫杉醇的作用机制独特且十分复杂，现在普遍认同4种机制[1]：(1)微管稳定作用。(2）免疫机制。(3）诱导细胞凋亡。(4）抑制肿瘤细胞迁移。

3 化学成分[2]

迄今为止，从红豆杉属植物中分离得到的紫杉烷类化合物已有300多个。他们大都具有紫杉烷(taxane)三环二萜的基本骨架。紫杉烷类二萜及其生物碱具有显著、明确的抗癌活性，受到医药学专家的高度重视，并为此做了大量研究工作，在具抗癌活性的紫杉烷类二萜生物碱中目前公认活性最强的仍是紫杉醇。此外还有倍半萜类化合物，甾体类化合物，木脂素类化合物及黄酮类化合物等。

4 紫杉醇的制备方法

4.1 从天然红豆杉植物中提取[3]，近年来，国内外科研人员纷纷研究开发快速高效的紫杉醇提取方法，研发的重点集中在溶剂浸提、渗漉、超声提取等方面。中南大学化学化工学院满瑞林等科研人员应用超临界CO2流体萃取技术提取紫杉醇获得成功。验证得知，浸膏中紫杉醇质量分数为1.12%，高于传统溶剂的浸提结果(0.87%)。

4.2 近年来，国内外在红豆杉人工栽培、紫杉醇化学半合成、红豆杉细胞培养、真菌发酵、代谢工程方面[4]的研究取得了很大进展，使紫杉醇的供需矛盾得到了一定程度的缓解，要解决这个矛盾，需要全社会的共同努力，需要有多条技术途径，需要对人工栽培、化学半合成、细胞培养、真菌发酵、代谢工程方面的关键技术继续进行深入的研究，并力争在规模和生产成本方面取得突破。

5 临床应用[5]

5.1 卵巢癌 最早证明紫杉醇对卵巢癌有效的是McGuire课题小组[6]。

5.2 乳腺癌 1991年Holmes等[7]首次报道紫杉醇对乳腺癌具有良好的治疗效果。最新研究结果显示，乳腺癌术后辅助化疗，在标准的AC方案4个周期后加用紫杉醇，可使复发风险下降17%，死亡风险下降18%。国外大量临床试验已证明紫杉醇疗效与阿霉素相当，单一用药有效率超过50%，而且对阿霉素耐药的乳腺癌也可取得28%的疗效，是当今治疗晚期乳腺癌最有效的药物之一[8]。目前研究重点是把紫杉醇作为治疗乳腺癌的一线药物，已经开展的实验是紫杉醇联合阿霉素治疗乳腺癌。

5.3 肺癌 肺癌恶性转移程度高、转移早，单独使用1种药物疗效较差，特别是非小细胞肺癌(NSCLC)单独用药缓解率不超过15%，而紫杉醇和多西他赛却都显示出良好疗效。

5.4 食管癌 李醒亚等[9]用从我国红豆杉中提取的紫杉醇治疗III，Ⅳ期食管癌。证明紫杉醇是治疗食管癌的有效药物，与顺铂／5-氟尿嘧啶联合能明显提高疗效。

5.5 膀胱癌 紫杉醇不仅单药治疗时对无治疗史过渡型细胞膀胱癌有效，而且合用吉西他滨或再加顺铂时对晚期膀胱癌高度有效。

5.6 其他 紫杉醇还用于胃癌、宫颈癌、转移性乳腺癌、头颈部肿瘤、对肝细胞增殖有明显的抑制作用，用于晚期鼻咽癌等。

6 不良反应

紫杉醇的主要不良反应有中性粒细胞减少、过敏反应、神经毒性、心血管毒性、胃肠道反应、肝胆毒性，其它反应多数病人可发生脱发，其它部位体毛全部脱落也常见，但均可恢复。

7 新制剂的开发与应用[10]

为解决紫杉醇的水溶性问题，许多研究在进行其构效关系探索的同时，研发了一系列新剂型。紫杉醇新剂型较好地解决了紫杉醇水溶性差和辅助溶剂聚氧乙烯蓖麻油(crem0phor EL)的毒性问题，临床使用均不需抗过敏预处理，并在药代、药效及毒性反应方面显示了不同的优势，具有良好的临床应用前景。近几年来出现了紫杉醇的新剂型，如乳剂、包合物、脂质体、纳米粒、植入剂和药物释放支架等，其中应用较多的是乳剂和脂质体，两者均可减少紫杉醇的不良反应，而空间稳定型微型乳剂、空间稳定脂质体、隐形脂质体、前体药物脂质体则能有效避免网状内皮系统的捕获，提高紫杉醇血浆药物浓度，延长药物滞留时间，从而提高其抗肿瘤作用。研究高效低毒性药物新剂型是近年来紫杉醇新药研究的热点。目前已上市应用于临床的新剂型有白蛋白溶剂型纳米紫杉醇（ABI-007）、紫杉醇脂质体(力扑素)。随着更多紫杉醇剂型的研制开发及临床应用，相信能够进一步提高紫杉醇的疗效，降低毒性，从而使其临床应用更加广泛。

8 展望与结束语

目前，癌症越来越严重地威胁着人类的生命。由于紫杉醇供不应求，只有少数患者有幸使用紫杉醇治疗。随着对该类药物需求量的日益增加，其来源已逐渐成为制约整个产业发展的瓶颈。据国外咨询公司推测和预测，到2012年，全球紫杉醇原料药总消耗量将达1078kg。国际市场紫杉醇原料药的供应缺口约在300～400kg。因此紫杉醇缺口还相当大，可以预期，随着获取紫杉醇技术的发展和完善，将会逐渐解决紫杉醇的来源问题，有望在短期内实现商品化，有效降低紫杉醇应用成本，为临床的广泛应用提供了可能。同时随着制剂技术的发展，新型脂质体、磁性微粒制剂等新型靶向给药系统的相继开发，以及利用单克隆抗体结合物进行靶向给药，可以进一步提高药物的靶向性，从而为紫杉醇的肿瘤化疗开辟新的途径。

[1]谢宝芬，潘柏良.紫杉醇的药理与临床研究进展[J].中国药业，2008，17(15)：76.

[2]张艳平，刘同祥.东北红豆杉的研究进展[J].中央民族大学学报（自然科学版），2009，18(3)：29-30.

[3]邱德有，吴小红，黄璐琦.木本药用植物红豆杉研究的新进展[J].林业科学研究，2009，22(3)：439-445.

[4]吴海萍.紫杉醇的临床应用及不良反应[J].海峡药学，2009，21(6)：234-235.

[5]McGuire WI，Rowinsky SK，Rosensndhein NB，et a1.Taxol：aunigue antineoplastic agent with significannt activity in advanced ovarian epithelial neoplasms[J].Annintem Med，l989，(111)：273.

[6]Holmes FA，Waiters RS，Theriauh RL，et a1.Phase II trial of taxol，an active drug in the treatment of metastatic brast cancer[J].J Natl Cancer Inst，1991，83(24)：l797-1805.

[7]李青.紫杉醇治疗晚期乳腺癌的现状及展望[J].国外医学.肿瘤学分册，1995，22(5)：290-293.

[8]李醒亚，申淑景，王瑞林等.紫杉醇治疗食管癌疗效分析[J].癌症，1999，18(3)：165.

[9]何伍，刘洋.紫杉醇新剂型及研究进展[J].综述评论，2009，30(5)：297-300.