甲氨喋呤在异位妊娠保守治疗中的应用

2010-08-15罗敏

中国现代药物应用 2010年16期

罗敏

随着高灵敏度放免测定 β-绒毛膜促性腺激素(β-HCG)、阴道超声及腹腔镜等诊断技术的进步，异位妊娠早期诊断率显著提高，使得异位妊娠从危及生命的临床危急情况转变为相对平稳和可以从容应对的良性表现，也为更多保守性治疗的选择提供了机会。采用保守治疗，可使患者免于手术创伤，并能保留生育功能，国内有学者报道药物保守治疗成功率80.0% ～85.0%左右［1］。药物保守治疗越来越被广大患者所接受，也引起了国内外学者的高度重视。甲氨喋呤是目前应用最广泛、疗效肯定的药物［2］。现就甲氨喋呤在异位妊娠保守治疗中的应用综述如下:

1 异位妊娠甲氨喋呤保守治疗适应证

国内有学者曾将血β-HCG＜2000u/L，盆腔包块直径≤4 cm，患者生命体征稳定，无明显腹腔内出血表现，无药物治疗禁忌证作为异位妊娠保守治疗的绝对指征。但临床实践证明，即使明显超出上述指征范围所进行的保守治疗仍然取得了良好的疗效。近年来甲氨喋呤被成功应用于宫角妊娠或间质部妊娠保守治疗的报道不断增多［3］，保守治疗中所限定的β-HCG值的上限被不断提高。刘嘉琦［4］通过临床试验研究认为血β-HCG＜5000 u/L，包块直径＜5 cm可以予保守治疗。

2 甲氨喋呤用药途径

甲氨喋呤用于异位妊娠的治疗有全身用药、局部用药、局部全身联合用药等途径，虽有研究表明不同途径用药成功率相似，但针对不同给药方法的疗效判断仍有待临床进一步观察。

2.1 全身用药甲氨喋呤全身用药包括肌肉注射、静脉注射和动脉注射。静脉和动脉注射多采用1 mg/kg体重或50 mg/m2体表面积单次给药，如用药7 d血 β-HCG下降＜15%，再重复一次同样剂量。肌肉注射:单次肌注(按体表面积50 mg/m2)或小剂量多次肌注(按0.4 mg/kg 5 d1疗程)，均不用解毒剂。刘嘉琦［4］认为一次性肌注甲氨喋呤保守治疗异位妊娠的成功率明显高于分次肌注，且副反应少。柳兰英［5］认为异位妊娠使用甲氨喋呤50 mg/m2单次肌注较静脉滴注或加用四氢叶酸解毒方案好，副反应低。

2.2 局部联合全身用药赵淑华［6］等采用宫腔镜下输卵管插管技术将甲氨喋呤注入到异位妊娠局部并辅助以全身用药-单次肌肉注射甲氨喋呤50 mg来治疗早期输卵管妊娠，治愈率高达90%，且没有骨髓抑制等药物毒性反应，取得了良好的效果，且宫腔镜下局部用药辅以全身用药，其盆腔包块消失时间、血β-HCG降至正常时间较单纯全身用药短。而对照组选择单用甲氨喋呤肌肉注射，治愈率仅为75%。

2.3 局部用药甲氨喋呤局部用药途径有腹腔镜下用药、经阴道B超引导下局部注药、宫腔镜下输卵管插管药物介入治疗等。腹腔镜直视下一次性注药，适用于无明显腹痛、生命体征平稳、异位妊娠包块直径在5 cm以下、血β-HCG＜5000～6000u/L，成功率可达90%。邵华江［7］等比较宫腔镜与腹腔镜局部给药治疗早期输卵管妊娠的疗效，结果认为宫腔镜下注射甲氨喋呤更简便、经济、微创。B超引导下局部注药在国内外均有报道，王红英［8］等采用甲氨喋呤50 mg经阴道B超引导下行妊娠包块局部注射，取得满意效果。

3 保守治疗方案的选择

通过药理学研究及临床观察，多种药物都具有一定杀胚胎作用，因此甲氨喋呤除可单独用药外，还可与这些药联用，最常见的有:米非司酮和中药组方(包括天花粉)等。

3.1 单一用药甲氨喋呤的单一用药方案效果肯定，与其他联合用药治疗方案比较疗效相近，在临床上应用最为广泛。

3.2 联合米非司酮方案米非司酮为孕酮拮抗剂，可有效取代内源性激素，抑制孕酮活性，引起绒毛组织退行性变及蜕膜组织萎缩坏死，导致胚胎死亡及体内β-HCG水平下降，米非司酮还可诱导绒毛及蜕膜组织细胞凋亡的发生。苏放明等［9］研究认为:只有高浓度的米非司酮才能与体内的孕酮竞争输卵管上的孕酮受体，使异位妊娠失去孕酮的支持发生坏死、吸收。而当米非司酮单次用药大于400 mg时，可对抗糖皮质激素活性。在异位妊娠保守治疗时更多学者倾向于米非司酮与甲氨喋呤联合用药。郑红宇等［10］将134例患者随机分组，为甲氨喋呤加米非司酮治疗组和单一甲氨喋呤治疗组，结果显示前者治愈率达85.7%，而后者为62.5%。

3.3 联合中药治疗孙燕［11］等将108例异位妊娠患者随机分为单纯甲氨喋呤治疗组和甲氨喋呤加宫外孕协定中药方治疗组，结果加服宫外孕协定中药方治疗组治愈率92.98%，而单纯甲氨喋呤治疗组治愈率为78.43%。

陈素文等［2］通过临床试验研究认为甲氨喋呤单次注射配合中药治疗，在甲氨喋呤药物已干扰滋养细胞DNA合成，促使胚胎停止发育死亡的情况下，中药的使用能改善血液循环，并通过杀胚药物作用，进一步阻止滋养细胞及胚胎的生长，并且在活血化瘀中药的作用下，有利于包块吸收，明显提高保守治疗的成功率。杨仁美等［12］将676例患者分别予甲氨喋呤、米非司酮、中药(天花粉)三药联合及各药单独用药，结果显示三药联用疗效高于其他组。

4 病情观察

保守治疗期间要严密观察患者的自觉症状、生命体征、腹痛及阴道流血情况，有无内出血。治疗期间卧床休息，避免增加腹压的因素，如有出血增多，腹痛加剧或肛门坠胀感明显时，特别是发生在排便活动时，要高度警惕。用药后约1/3的患者腹痛加重，此症状可能与药物作用使滋养细胞坏死、溶解，并与输卵管发生剥离、输卵管流产物流至腹腔内，刺激腹膜有关，应与异位妊娠破裂相鉴别［13］。在保守治疗过程中，如患者腹痛加剧，出现内出血体征，B超检测附件包块不缩小或增大，腹腔积液增多，血β-HCG值持续高水平或呈上升趋势须急诊手术治疗。用药后β-HCG每间隔3 d复查1次直至降至正常范围。做好B超随访，每周1次，以了解包块消退情况。

5 预后评估

异位妊娠药物保守治疗的疗效评价分为近期疗效评价和远期疗效评价。近期疗效评价:用药1周症状消失，腹部彩超提示附件包块缩小或消失，包块血流减少，血β-HCG明显下降至100u/L，为治愈。祖月娥［14］等采用由两个血清学指标(β-HCG和p)和两个阴道彩超指标(包块血流和包块大小)组成的输卵管妊娠保守治疗四项评分表进行结局预测。结果显示血清β-HCG＞5000u/L、P＞47.55nmol/L、阴道彩超血流量半环-环状是预测输卵管妊娠保守治疗失败的重要因素，对于这类病例需要高度重视，不宜进行保守治疗。而包块直径＞5 cm虽无统计学意义，但若持续存在也是剖腹探查的手术指征。杨文兰［15］等选择患者就诊时的血β-HCG、孕酮值，孕周及B超下包块的最大径线等异位妊娠诊治中最常用的客观指标作为评分参数，进行临床研究，结果显示四项评分总值≤9分时，药物保守治疗成功率为92%，而＞9分时，成功率只有50%。结论认为四项评分≤9分为保守治疗指征最佳，＞9分者推荐手术治疗。

宫内再次妊娠率无疑是判断异位妊娠药物保守治疗远期疗效的最佳标准。梅劼［16］等通过临床研究发现甲氨喋呤治疗异位妊娠，再次宫内妊娠率为45.1%，而一侧输卵管切除术治疗异位妊娠，再次宫内妊娠率为51.9%，两组差异无显著性。

6 不足与争议

近年来，由于保守治疗可使患者免于手术和保留生育功能，越来越被广大患者所接受。经过系统的甲氨喋呤保守治疗后，输卵管的通畅率可达50%-100%，平均71%［14］。但是甲氨喋呤治疗异位妊娠住院时间长，具有一定的副反应，胚胎死亡后不能完全吸收或吸收缓慢，容易继发感染致输卵管局部粘连或阻塞［17］，一旦保守治疗失败，需急诊手术治疗，很难再保留输卵管，且保守治疗指征尚存争议，目前国内尚无公认的有效预测分析指标，有待进一步研究和探讨。

［1］冯炜炜，曹斌荣，李勤.近10年异位妊娠诊断及治疗变化.中华妇产科杂志，2000，35(7):408-409.

［2］陈素文，范红珠.甲氨喋呤联合中药治疗未破裂型输卵管妊娠的效果观察及护理.全科护理，2009，7(6):1443-1444.

［3］马喆，李环，陈小敏，等.子宫角妊娠40例诊断与治疗分析.中国卫生产业，2007，48:41-43.

［4］刘嘉琦.甲氨喋呤不同给药方式治疗异位妊娠的疗效观察.中国实用妇科与产科杂志，2004，20(3):25-26.

［5］柳英兰.黄冰玉.不同甲氨喋呤治疗方案对未破裂输卵管妊娠的疗效观察.中国实用妇科与产科杂志，2005，21(6):373-374.

［6］赵淑华，韩丽英，李荷莲，等.宫腔镜下输卵管插管注射甲氨蝶呤.吉林大学学报，2003，29(5):679-680.

［7］邵华江，马建婷.宫腔镜与腹腔镜治疗早期输卵管妊娠疗效比较.中国微创外科杂志，2006，6(1):54.

［8］王红英，陈必良.阴道B超引导下甲氨喋呤介入治疗输卵管妊娠69 例.陕西医学杂志，2008，37(10):1305-1306.

［9］苏放明.米非司酮治疗未破裂型异位妊娠剂量的探讨.中国误诊学杂志，2003，11(3):1629.

［10］郑红宇，王国力，董静平.甲氨喋呤联合米非司酮治疗未破裂型异位妊娠临床分析.中国综合临床，2007，23(5):473-474.

［11］孙燕，金帆.中西医结合治疗异位妊娠57例临床观察.浙江中医杂志，2007，42(9):527-528.

［12］杨仁美，顾珏，杨一平，等.天花粉、甲氨喋呤、米非司酮对异位妊娠保守治疗的研究.实用妇产科杂志，2006，22(6):366-368.