双膦酸盐治疗肾性骨病的研究进展

李 佳

(杭州市第一人民医院,浙江 杭州 310006)

绝经后的骨质疏松会引起骨矿密度的减少和骨折风险的增加。在绝经后骨质疏松的患者中,雌激素的缺乏增加了骨转化,进而引起骨量的减少,因此骨矿密度的测量在诊断和治疗中显得十分重要。此外,骨吸收抑制剂双膦酸盐可以十分有效地阻止骨量的丢失,减少骨折的发生。虽然在慢性肾脏病中骨折的发病率增加,但是致病因素却有别于绝经后的骨质疏松。本文将综述肾性骨病的发病机制和双膦酸盐的有效性、安全性。

1 肾性骨病

肾性骨病在慢性肾脏病的早期就开始,其发病率越来越高,从而使患者的生活质量进一步下降[1]。当肾小球滤过率(GFR)＜50%时,已有一半患者出现肾性骨病。当进入慢性肾脏病(CKD)终末期时,几乎所有的患者出现肾性骨病。椎骨和髋骨骨折的发生率是非慢性肾脏病患者的3～4倍[2-3]。尤其是合并低血清甲状旁腺素(PTH)的终末期肾病患者髋部骨折的发生率增加了17倍[4]。

肾性骨病又称肾性骨营养不良,是一类影响慢性肾脏病(CKD)患者骨骼系统的病理生理状态的总称[1]。通过活检,进行骨组织形态学的检查可以明确骨营养不良。根据骨转化率和骨的矿化程度可以将骨营养不良分成纤维囊性骨炎,骨软化,混合型骨病,轻微型骨病,无动力性骨病等五类[5]。在无动力性骨病中,骨转化率很低,骨矿化程度也不同。虽然骨活检被认为是诊断骨营养不良的金标准,但它是有创性的检查,而且价格昂贵。因此,血清PTH的浓度被用来作为检测骨转化率和指导治疗的替代指标[6]。

在绝经后的骨质疏松患者中,用双能X线检测骨矿密度可以准确地预测未来骨折的风险,指导治疗方案的选择[7]。然而骨矿密度的变化与慢性肾病患者骨折风险的相关性尚不确定,因此单凭骨矿密度不能指导这些患者治疗方案的选择[8]。

2 双膦酸盐

此类药物可以抑制骨吸收。双膦酸盐与骨结合后,其作用主要由副链决定,含氮类双膦酸盐通过抑制焦磷酸盐合成酶,阻止丙氨酸氨基转移酶(ALT酶)信号蛋白的合成从而抑制破骨细胞的功能,还可以改变破骨细胞的功能,包括细胞形态、间断信号、破坏缓冲边界等;除了抑制破骨细胞活性,含氮双膦酸盐还通过抑制破骨细胞聚集、黏附,促进凋亡,缩短细胞寿命,从而减少破骨细胞的数量。另外,此类药物还通过抑制成骨细胞和骨细胞的凋亡从而增加成骨细胞的数量。不含氮类双膦酸盐则是通过合成有毒的、不溶于水的三磷酸腺苷,从而抑制破骨细胞能量供给,导致细胞凋亡。这类药物可以减少绝经后骨质疏松和其他原因骨质疏松患者的骨折风险[9]。双膦酸盐主要是经肾脏排泄的。因此,慢性肾病患者的药物停留时间可能长一些[10]。在先前有关双膦酸盐的研究中,慢性肾病患者的排除标准是血肌酐浓度,而现在的标准更多的则是肌酐清除率。在绝经后骨质疏松患者中长期使用阿仑膦酸钠可以引起无动力性骨病和骨折[11]。因为慢性肾脏病中无动力性骨病的发病率很高,而双膦酸盐可以降低骨转化率,故在这些使用双膦酸盐的患者中会增加骨折的风险。

3 双膦酸盐在慢性肾脏病中的临床试验

骨折干预试验(FIT试验)是阿仑膦酸钠的随机对照临床试验,观察绝经后骨质疏松患者用药前后的骨矿密度和骨折发生率[12]。其中一个排除标准是血肌酐大于1.27mg/dl。可是,一般来说,骨质疏松患者的年龄偏大,肌肉量偏少,因此同样的血肌酐水平可能他们的肾小球滤过率更低。Jamal等[12]进行了数据分析,并对肾小球滤过率进行了评估,发现入选的患者中,9.9%的患者肾小球滤过率小于45mL/min,37.5%的患者肾小球滤过率在45～59mL/min之间。结果显示用阿仑膦酸钠治疗的慢性肾脏病患者骨矿密度更高,骨折发生率更低,这一结果和肌酐清除率较高的患者是相似的。另一项对利噻膦酸盐三期临床试验回顾性分析了这类药物在肾功能减退患者中的安全性和有效性[13]。其中一个排除标准是血肌酐水平大于正常峰值的1.1倍,同样也对肾小球滤过率进行了评估。其中44%的患者肾小球滤过率在50～80mL/min,41%的患者肾小球滤过率在30～50mL/min,而6%的患者肾小球滤过率小于30mL/min。在安慰剂组,肌酐清除率小于30mL/min组的新发骨折率最高。而在利噻膦酸盐治疗组(5mg/d),肌酐清除率小于30 mL/min组,50～80mL/min组,30～50 mL/min组的新发骨折率是相似的,这一结果与其他利噻膦酸盐的临床研究类似。

最近有一项试验,研究唑仑膦酸降低骨折的风险,肌酐清除率小于30mL/min的患者予以剔除[14]。唑仑膦酸治疗后骨折发生率明显降低。通过对阿仑膦酸盐,利噻膦酸盐,唑仑膦酸盐的研究,显示双膦酸盐在慢性肾脏病2～3期中是安全和有效的。此外,利噻膦酸盐在4期慢性肾脏病中也是安全和有效的。现在国内有少量研究和观察是针对5期慢性肾脏病的,但需进一步的临床试验。

4 双膦酸盐对肾功能的影响

研究表明,唑仑膦酸和帕咪膦酸盐均有肾毒性。唑仑膦酸可以引起急性肾小管坏死,特别是对于短时间大剂量给药的患者[15]。帕咪膦酸盐按推荐剂量90mg,每月静脉注射1次使用时很少引起肾毒性,但超过这一剂量时可以引起肾小球病变[16]。在最近一项试验中,1.3%静脉注射唑仑膦酸的患者血肌酐水平升高了0.5mg/dL,而在安慰剂组中只有0.4%的患者血肌酐升高了0.5mg/dL。然而,这些变化是暂时的,肌酐水平大多在30天内恢复原先水平[14]。最新的一项研究评估了唑仑膦酸对绝经后骨质疏松患者肾功能的影响,唑仑膦酸的给药时间是1年1次,持续3年,每次5mg静脉注射超过15分钟[17]。虽然短时间内可引起肌酐水平的升高,但经过3年的长期观察,肌酐清除率没有明显的变化。在利噻膦酸盐的研究中,给药组和安慰剂组血肌酐水平都发生了相同程度的下降。

5 结 论

双膦酸盐对绝经后骨质疏松的治疗是安全和有效的。然而该药在慢性肾脏病中的使用还是存在顾虑的,原因是该药可引起肾脏毒性,还可能使终末期肾病中的无动力性骨病进一步恶化。通过以上各项研究表明,双膦酸盐治疗2～3期慢性肾脏病的骨质疏松是安全和有效的。在其中一项研究中,利噻膦酸盐对4期慢性肾脏病患者也是安全的。然而,这些结论都是基于回顾性的分析。美国食品药品管理局已经批准将双膦酸盐用于肌酐清除率在30～35mL/min之间的患者。然而,该药在慢性肾脏病5期患者中已有少量的研究和观察,但需进一步的临床试验。

[1] Moe S,Drueke T,Cunningham J,et al.Definition,evaluation,and classification of renal ostesdystrophy:a position statement from Kidney Disease:Improving Global Outcomes(KDIGO).Kidney Int,2006,69:1945

[2] Atsumi K,Kushida K,Yamazaki K,et al.Risk Factors for vertebral fractures in renal osteodystrophy.Am J Kidney Dis,1999,33:287

[3] Dooley A C,Weiss N S,Kestenbaum B.Increased risk of hip frature among men with CKD.Am J Kidney Dis,2008,51:38

[4] Coco M,Rush H.Increased incidence of hip fratures in dialysis patients with low serum parathyroid hormone.Am J Kidney Dis,2000,36:1115

[5] Hruska K A,Teitelbaum S L.Mechanisms of disease:Renal osteodystrophy.N Eng J Med,1995,333:166

[6] Martin K J,Olgaard K,Cobum J W,et al.Diagnosis,assessment,and treatment of bone turnover abnormalities in renal osteodystrophy.Am J Kidney Dis,2004,43:558

[7] Report of a WHO Study Group.Assessment of fracture risk and its complication to screening for postmenopausal osteoporosis.WHO Technical Report Series,1994:843

[8] Cunningham J,Sprague S M,Cannata-Andia J,et al.Osteoporosis in chronic kidney disease.Am J Kidney Dis,2004,43:566

[9] Russell RG Bisphosphonates:mode of action and pharmacology.Pediatrics,2007,119(Supp12):S150

[10]Fleisch H.Bisphosphonates:mechanisms of action.Endocr Rev,1998,19:80

[11]Odvina C V,Zerwekh J E,Rao D S,et al.Severely suppressed bone turnover:a potential complication of alendronate therapy.J Clin Endocrinol Metab,2005,90:1294

[12]Jamal S A,Bauer D C,Ensrud K E,et al.Alendronate treatment in women with normal to severely impaired renal function:an analysis of the fracture intervention trial.J Bone Miner Res,2007,22:503

[13]Miller P D,Roux C,Boonen S,et al.Safety and efficacy of risedronate in patients with age-related reduced renal function as estimated byl the Cockcrofi and Gault method:a pooled analysis of nine clinical trials.J Bone Miner Res,2005,20:2105

[14]Black D M,Delmas P D,Eastell R,et al.once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis.N Eng J Med,2007,356:1809

[15]Chang J T,Green L,Beitz J.Renal failure with the use of zoledronic acid.N Eng J Med,2003,349:1676

[16]Markowitz G S,Apple G B,Fine P L,et al.Collapsing focal sementalglomerulosclerosis following treatment with high -dose pamidronate.J Am Soc Nephol,2001,12:1164

[17]Boonen'S,Sellmeyer D E,Lippuner K,et al.Renal safety of annual zoledronic acid infusion in osteoporotic postmenopausal women.Kidney Int,2008,74(5):641