运用黄金区域法应对用药剂量盲区的探讨

刘建萍(首都医科大学附属北京儿童医院药剂科，北京市100045)

据联合国儿童基金会的估计，2007年约有1000万5岁以下儿童死亡，其中半数以上死亡儿童并不是因为用错了药物，他们使用的恰恰是安全的儿童专用基本药物。世界卫生组织的另一篇报告支持了这种说法，报告中提到:“对于某些药物在儿童中产生的效果还知之甚少。这种情况部分原因是由于在儿童中进行的临床试验比在成人中要少。据世卫组织公布的2005年调查研究，具有潜在危害的药物治疗错误在儿童中更常见，可能比成人多2倍[1]。”联合国和世界卫生组织只作了统计，并没有分析原因。原因究竟是什么？这是当前全世界医药界，尤其是儿科面临的亟待解决的重大课题。笔者认为所谓“安全”的药物并不安全，重要原因是用药剂量过大。医师们在治疗小儿疾病时，肯定是根据药品说明书严格定量的，那么何以见得是剂量过大呢？对这个关键问题笔者是这样认识的:机体对药物的需求量与体质量和体表面积之间不是确定性的函数关系，而是非确定性的相关关系，即体质量相同、体表面积相同的人由于生理病理状态的不同，机体对药物的实际需求量也是不一样的，完全按说明书给药不可避免地存在误差，误差过大就可能导致死亡。鉴于此，本文提出黄金区域法，拟用以应对用药剂量盲区。

1 黄金区域法阐释

每个机体需要的准确剂量对我们来讲是一个盲区，如何缩小需要量与使用量之间的误差是当务之急。就此问题本文提出一个缩小用药误差的简便实用的方法——黄金区域法。为了在理论上阐明这个方法的意义，有必要先引出黄金区域的概念。0.618(即(－1)/2的近似值)比1，是2500多年前古希腊学者毕达哥拉斯提出的，当时称作黄金分割(Golden section)比例。现在进一步研究，提出了一个新的概念——黄金分割区域，简称黄金区域[2]。在指定范围0～1内，从小到大的黄金分割点是0.618，从大到小的黄金分割点是0.382，这2个点之间的区域称作黄金区域。下面用数学知识阐释黄金区域法的理念。

将机体需要药物剂量的经验范围映射到[0，1]区间，0和1是2个极端情况，可以认为需要量在[0，1]区间上的概率几乎达到1。[0，1]区间的黄金区域是0.382～0.618，这个区域的长度是0.618－0.382＝0.236，不到[0，1]区间的1/4。可以把这2个黄金分割点设置为正态分布曲线即钟形曲线的2个拐点的横坐标，理由如下:由于真实需求量受到生理、病理复杂过程的众多因素影响，而这么多因素可以看作是互相独立的，每一个因素又不起到绝对主导作用，根据中心极限定理，真实需要量作为随机变量可以认为它服从正态分布。正态分布的2个参数是数学期望μ和标准差σ。随机变量的数学期望μ＝0.5，标准差σ＝(0.618－0.382)/2≈0.12。为什么可以认为σ≈0.12呢？因为经验范围[0，1]区间上分布的概率可认为达到0.9999，根据概率知识，这个区间包含了以μ＝0.5为中心的μ±4.3σ区间(μ±5σ区间上的概率通常认为是1)，而μ±σ区间上分布的概率为0.6826，该区间长为2σ；μ±4.3σ区间上分布的概率为0.9999，区间长为8.6σ＝1。注意这里的1是指总区间长(1－0＝1)，而非概率，所以σ＝1/8.6≈0.12，因此设置σ为0.12是有道理的。其正态分布曲线如图1所示。

图1 正态分布曲线(阴影部分面积为概率)Fig 1Normal distribution curve(shaded area indicates the probability)

2 用黄金区域法解决药用植物(传统中药)剂量中的极端误差问题

现今医药市场上中药制剂是一个热门，中药西制似乎已经解决了剂量问题，实则不然。由于中药存在生物变异，多数情况又不能定向提纯，试验的随机误差使剂量产生明显的偏差。一方面，中药材的产地和收割时间、栽培方法及管理方法不同，对药材的质量和有效物质的含量都会产生影响，造成客观上的误差；另一方面，在用药时中医医师对疾病的判断和对剂量的选择常常是根据自己的模糊认识作出来的，造成主观上的误差。由于主客观因素造成的误差是相互独立的，2个独立随机变量和的方差等于方差的和，因此形成更大的误差。这个原因导致标识剂量与真实剂量之间常常存在着偏差，这不仅不利于治疗，而且会带来严重的隐患。在此以中药注射剂为例介绍用黄金区域法处理用药剂量中的极端误差问题的具体做法。

目前流通的中药注射剂剂量都标有明确的数值，但实际是不准确的，应该给出一个区间范围。根据上述理论，这个范围的0.382～0.618黄金区域上分布的概率大约可达70%。调整药量在这个区域内进行，即在不到经验范围的1/4(0.236)内调整。但中药注射剂的剂量一般只给出1个标识数，它虽然不准却也不是相差太大，通常把经验范围定在这个标识数加减自身的50%，覆盖范围就很全面了，那么相应的黄金区域则是标识数加减自身的12%的范围。在这个范围内对药量进行调整，可以增加不发生极端情况的概率保障。以上论述可以形成在黄金区域的2个端点情况的给药方案，根据患者的病情医师也可以在黄金区域内其它点选择给药方案，方案依医师用药多少的倾向性而定[3]。利用以上方法可以减少主客观因素造成偏差过大的倾向，既简便实用又比较有效。

3 用黄金区域法改善化学药使用量和需要量之间偏差过大的问题

化学药比之中药有一个明显的优势是剂量较为精准。人类到20世纪30～40年代研制出磺胺类药物和抗生素，其对于杀灭细菌、治疗感染性疾病有着惊人的效果。生产这些药物很快就解决了精确剂量的问题，但是从它诞生之日起就一直伴随着药物毒副作用和不良反应。西方医学正视这个问题，并且始终严肃认真地对待。笔者认为，除此之外还存在1个问题需要重视，即用药剂量精准和机体所需药量精准不是一回事，这是因为同样的疾病不同的人由于生理、病理状态的差异，所需药物的治疗量也存在着差异，用药剂量产生的误差可能是造成药品不良反应的重要原因。这就是联合国报告中提到的儿童在正常用药情况下高死亡率的原因。为什么儿童死亡率明显高于成人呢？

生理方面，儿童时期处于不断发育之中，年龄越小生长越快，所需营养物质和液体总量相对都较成人高，但其消化力差，药物反应灵敏，更容易出现不良反应；病理方面，幼儿稍受疾病刺激或对药物不适应即可出现异常血象，如有核红细胞增多等，肝、脾也可肿大，回复到胎儿造血状态；免疫方面，婴儿时期对不少感染性疾病易感，受环境因素影响也非常明显，这个时期发病率都远远超过成人时期；治疗方面，儿童时期新陈代谢旺盛，药物在体内吸收、分布、代谢、排泄的过程一般比成人快，小儿体液占体质量的比例较成人大，水盐转换率高，对药物异常敏感，极易出现水和电解质的调节失衡，这种失衡又直接影响药物的吸收和代谢，加之小儿消化系统、血液系统、肝及肾功能皆不完善，因此用药不当易导致不良反应和中毒，年龄越小用药就越要小心，用中药也不例外；预后方面，小儿恢复功能旺盛，病后若经适当治疗往往迅速痊愈，但另一方面小儿的危重急症可以急剧发展而导致死亡，医师用药量与真实需要量相比偏差过大是导致直接死亡的重要原因，又由于新生儿多种酶系统功能不完善，对那些在肝内进行生物转化及经肾脏排泄的药物格外敏感，容易发生意外，用药剂量更需倍加小心[4]。

小儿用药剂量随年龄、体质量变化，已有多种计算方法，比如根据成人剂量折算的方法计10多种。目前较普遍采用的是根据儿童体质量计算药物剂量，方法是:药物剂量(每日或每次)＝药量/kg×估计体质量(kg)。另一种常用方法是根据体表面积确定给药量，这个方法既适用于成人，又适用于各年龄小儿，即儿童体表面积(m2)＝0.035(m2·kg－1)×体质量(kg)+0.1 m2(30 kg以上儿童体质量每增加5 kg体表面积再增加0.1 m2)。

以上种种计算给药量的方法，包括普遍认为比较准确的体表面积法，其实都是存在误差的经验公式，不是准确的函数公式。多数医师以为在规定范围内用药就是安全的，正是这个原因可能产生极端偏差，导致治疗事故发生。这说明不仅中药而且化学药使用量和需要量之间的误差也是如此明显地存在，用黄金区域法进行矫正完全适用。

由于目前甲型H1N1流感在世界范围内仍然处于流行阶段，磷酸奥司他韦胶囊(达菲)是治疗“甲流”的一线口服用药，销量巨大，使用时应非常慎重；又由于个体差异，机体对药物的准确需求量是个盲区，我们只能获得需求量的经验范围，在这个范围内用药也可能出现过大偏差，使用时应更加慎重。下面用黄金区域法对达菲剂量进行调整。达菲说明书“用法用量”中对1岁以上的儿童推荐剂量如表1所示。

表1 达菲说明书“用法用量”中1岁以上的儿童推荐剂量Tab 1Proposed dosage for children over 1 years in usage and dosage of Tamiflu

以表1中推荐剂量每次60 mg为例，体质量在区间(23，40]，即23＜体质量≤40 kg，用药量是60 mg，每日2次。若患儿体质量是23 kg，则每次45 mg；若患儿体质量是23.1 kg，则推荐剂量是每次60 mg，这个剂量跨越太猛烈了，容易产生严重不良影响。用黄金区域法把60 mg减少本身的12%，剂量为52.8 mg，这个变化温和了许多，大大增加了不发生极端情况的概率保障。另外对体质量为40 kg的患儿，达菲推荐剂量是60 mg，若患儿体质量只增加0.1 kg，达菲推荐剂量却猛增到75 mg，这也使风险因素增加。用黄金区域法调整，剂量应为60+60×12%＝67.2(mg)，同样增加了安全性的概率保障。12%是最大调整量，视体质量或病情还可适量减少。这个方法简便易行，有理论依据，建议普遍推广。

4 讨论

本文揭示化学药客观需求量的盲区是带有普遍意义的现实问题，对于它的严重性，西医工作者应该有清醒的认识，不可盲目乐观。中医除有客观需求量的盲区，比西医多1个盲区就是药物使用量不准的盲区，更不可盲目乐观。医药科学是通过大量重复试验发现客观规律性，并利用这个规律设计和指导治疗方案，科学的统计方法是东西方医学进行研究时必须使用的基本方法。本文提出运用黄金区域法应对用药剂量盲区，愿与中医、西医理论研究者和临床实践者共同探讨。

[1]卫生部.量身定制儿童药物[EB/OL].http://www.moh.gov.cn/publicfiles/business/htmlfiles/mohbgt/s6716/200806/36287.htm.2008-06-17.2010-03-20.

[2]刘建萍.黄金区域应该成为健康和医药的重要理念[J].现代预防医学，2007，34(12):2266.

[3]刘建萍.中药注射剂的发展道路应该如何走[J].中国药房，2007，18(27):2081.

[4]《大不列颠百科全书》编委会.大不列颠百科全书(一部)[M].2005年版.北京:中国大百科全书出版社，2005:433.