不同晶型西咪替丁的质量评价Δ

陈英，王彩媚，余少文(广东省药品检验所，广州市510180)

不同晶型的药物，在生物利用度、药效、毒副作用及质量与稳定性上可能存在差异，国内外对此越来越重视[1]。西咪替丁是一种存在多种晶型的化合物，有A晶、B晶、AB混晶或C晶。近10年来，我国学者对西咪替丁的晶型研究开展了不少工作[2～4]，如尹华等[2]用差示扫描量热(DSC)法、红外分光光度(IR)法和X-射线衍射法对西咪替丁原料的晶型进行研究，探讨了西咪替丁晶型的测定方法。最近国内有人用溶出度试验区分不同晶型的西咪替丁片[4]，认为A晶较B晶有更好的体外溶出行为。

西咪替丁晶型在质量标准中如何控制的问题已受到了国家药典委员会的重视。国家药典委员会在2010版药典修订任务中提出对西咪替丁的晶型控制进行考察。本文结合文献[5～8]，并通过工艺调研和不同晶型的质量评价等方式，对不同晶型西咪替丁的工艺和整体质量状况等进行了系统研究及综合考察，为西咪替丁晶型的质量控制方案的制订提供了参考意见。

1 仪器与试药

DSC 204 DSC仪(德国Netzsch公司)；D/max-3A X-射线衍射仪(日本理学公司)；PE100红外分光光度仪(美国PE公司)；1100液相色谱仪系统(美国安捷伦公司)。

西咪替丁厂家及批号等信息见表1。

2 方法

2.1 晶型的测定

[2]方法，分别用IR、X-射线和DSC法测定16个厂家22批西咪替丁的晶型情况，结果2个厂家各3批产品为A晶，其余全部为B晶或AB混晶。详见表1。

2.2 各晶型产品的质量考察结果

对按“2.1”项下测得不同晶型的西咪替丁，参考文献[9～11]方法，考察了溶解度、熔点、干燥失重、氯化物、炽灼残渣、重金属、溶液的澄清度与颜色、有关物质(分别用高效液相色谱(HPLC)法与薄层色谱(TLC)法考察)、含量测定(非水滴定法)等项目，主要指标考察结果见表1(其中溶解度、氯化物、炽灼残渣、重金属这几项未列在表1中)。

表1结果表明，不同晶型的西咪替丁，其氯化物、炽灼残渣、重金属和含量测定无明显差别；用TLC法检查各晶型的有关物质均符合规定(0.5%)。A晶的熔点略低于B晶或AB混晶，有关物质(HPLC法)和干燥失重明显优于B晶或AB混晶样品。A晶在水和稀盐酸中的溶解性明显优于B晶，在甲醇、乙醇和异丙醇中的溶解性略优于B晶。但样品溶液的澄清度与颜色考察结果都不乐观，部分B晶或AB混晶样品的溶液颜色较深。

3 结果与分析

3.1 有关物质含量

表1 不同晶型的西咪替丁的来源及主要质量指标考察结果Tab 1Source and main index of different crystal forms of cimetidine

采用《中国药典》2005年版收载的TLC法测定本品16个厂家22批样品，结果均符合规定；但HPLC法测定结果显示本品的晶型不同，有关物质含量有较大差别。从表1的考察结果看，A晶的有关物质含量无论是单个最大杂质，还是总杂质，都明显低于B晶或AB混晶。根据工艺调研和文献[8]查阅，我国目前B晶和AB混晶的西咪替丁生产工艺中，是用水精制粗品制得B晶产品，在胺化和精制过程中加入适量的乙醇，便得AB混晶。A晶西咪替丁则以B晶或AB混晶为原料，用无水乙醇再精制结晶而得，主要出口国外市场。

不同晶型的有关物质含量结果差异实际是与不同晶型的制备工艺有关，A晶型产品是在B晶或AB混晶的基础上重结晶制备而得，在重结晶过程中样品被纯化而致有关物质含量减少。

3.2 干燥失重

干燥失重结果提示，A晶产品在B晶或AB混晶基础上经无水乙醇重结晶的过程中，带走了大量残余的水分。

3.3 溶解度

通过溶解度试验考察，A晶产品在水和稀盐酸中的溶解性明显优于B晶，在甲醇、乙醇和异丙醇中的溶解性略优于B晶。由于溶解度的不同，可能会带来不同的体内生物利用度，这需要作进一步的研究来证实。至于国内学者[5]提出A晶型产品的体外溶出行为较B晶型佳，笔者认为不排除存在不同厂家不同制剂工艺对溶出度影响的可能。

3.4 溶液的澄清度与颜色

参考《英国药典》2008版同品种项下的方法，考察了溶液的澄清度与颜色，结果显示，A晶和B晶产品的溶液澄清度结果很不乐观，有部分产品的澄清度甚至大于浊度标准原液；部分B晶或混晶样品的溶液颜色较深。提示国内产品的质量与外销产品有较大差距。

4 讨论

本品存在不同的晶型，而各晶型的外观形状、熔点、红外特征峰、热分析特征、X-衍射特征和水中溶散速率均存在差异[5，6]。文献[6，7]等首次从分子的空间结构水平和通过大鼠动物实验研究了本品不同晶型的构效关系和抗溃疡药理活性，结果显示，C晶型产品疗效最佳，各种晶型均显示药理活性，A晶的热稳定性最好。目前各国药典均未收载C晶产品，至今也尚未发现本品无效晶型的报道。本文研究结果提示，不同晶型的产品质量存在差异，主要是因工艺不同引致。由于目前尚未发现无效晶型，故认为不需要在质量标准中对晶型加以控制，但须优化工艺，提高本品的整体质量。

溶液的澄清度与颜色可控制产品的不溶性杂质及有色杂质，是原料药中一个重要的纯度指标，尤其是对于注射用原料。国家标准中收载了本品的2个注射剂品种[10]。本研究结果显示，国内市场上产品该项目的考察结果极不乐观，建议原料药特别是注射级原料药应增加该项目的检查。

本研究结果表明，《中国药典》2005年版收载的TLC法不能如实有效地反映产品的杂质含量情况，有关物质测定方法建议以HPLC法替代TLC法，以提高标准的质量筛选能力。

参考文献

[1]庞怡诺，殷恭宽.药物多晶型[J].华西药学杂志，2000，15(3):197.

[2]尹华，杨腊虎，俞如英，等.西咪替丁的晶型研究[J].药物分析杂志，2001，21(1):39.

[3]张雅军，田颂九.衰减全发射傅里叶变换红外光谱法定量测定分析西咪替丁A晶型的含量[J].中国药学杂志，2005，40(20):1587.

[4]刘茜，吴小虎，陈桂良，等.溶出度试验法在西咪替丁片有效晶型质量控制中的应用[J].药物分析杂志，2008，28(5):830.

[5]Kajfes F，Belin B，Toso R，et al.Study of crystalline forms of cimetidine[J].Gazzetta Chimica Italiana，1979，109:535.

[6]Shibata M，Kokubo H，Morimoto K.X-ray structural studies and physicochemical properties of cimetidine polymorphism[J].J Pharm Sci，1983，72(12):1436.

[7]Kokubo H，Morimoto K，Ishida T，et al.Bioavailability and inhibitory effect for stress ulcer of cimetidine polymorphism in rats[J].Int J Pharm，1987，35(1～2):181.

[8]黄龙祥.A型西咪替丁制备方法的改进[J].中国医药工业杂志，1999，30(2):59.

[9]国家药典委员会编.中华人民共和国药典(二部)[S].2005年版.北京:化学工业出版社，2005:192.

[10]WS-10001-(HD-0323)-2002.国家药品监督管理局国家药品标准化学药品地方标准上升国家标准第4册[S].

[11]美国药典委员会.The United States Pharmacopeia[S].第32版.Rockville，Md:United States Pharmacopeial Convention，2009:136.