特应性皮炎治疗新药——地索奈德泡沫剂

郭威，侯爱萍，王博（1.山东省中医药研究院，济南市50014；.济钢总医院药剂科，济南市50101；.济钢总医院外二科，济南市 50101）

特应性皮炎（Atopic dermatitis，AD）的临床特征是持续瘙痒性的红色皮疹，好发于幼年期，大约80%的患者在5岁前发病，11岁以前儿童AD的累积发病率为10%～20%[1]。流行病学调查显示，近半个世纪以来，AD的发病率有逐渐升高的趋势[2]。目前临床上多采用皮质类固醇药外用治疗AD，地索奈德作为一种不含卤族元素的外用皮质类固醇药，已有文献[3～5]显示该药治疗AD有较好的疗效和安全性。美国Connetics公司生产的新药地索奈德泡沫剂，治疗轻、中度AD疗效较好，耐受性良好，适用年龄为3个月以上的患者。与其它皮质类固醇药物比较，该药不良反应也较少。本文主要对地索奈德泡沫剂的理化性质、临床药理及不良反应等进行了综述。

1 理化性质

地索奈德泡沫剂（Desonide foam，商品名为Verdeso）是以凡士林为主要基质制成的乳剂气溶胶泡沫剂。地索奈德为该制剂中的有效成分（含量为0.05%），其是一种低强度局部用皮质类固醇，化学名为（11β，16α）-11，21-二羟基-16，17-[（1-亚异丙基）-二氧]-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮，化学分子式为C24H32O6，相对分子量为297.27，为白色粉末或晶体，易溶于水，可溶于氯仿，微溶于乙醇和丙酮，结构式如图1所示[6]。

图1 地索奈德结构式

地索奈德泡沫剂是第1个获准的使用美国Connetics公司专利的乳剂泡沫运载体VersaFoam（R）-EF配方的产品。这种运载体于2004年5月获得专利[7]，主要基质为凡士林、无水枸橼酸、鲸蜡醇、环甲硅油、十四烷酸异丙酯、轻质液体石蜡、枸橼酸钠、丙二醇、（单）月桂山梨坦和纯水，防腐剂为苯氧乙醇，以丙烷或丁烷为抛射剂罐装于铝罐内。它不含乙醇，可使患者有一种湿润的感觉，有保湿和治疗双重功能。这种多用途局部用药物输送运载体有3种配方，包括VersaFoam-HF（TM）、VersaFoam-EF（TM）和 VersaFoam-AF（TM）。VersaFoam-HF 为水醇性配方，既非水合性，也非干性，它在皮肤温度（华氏90～95度）迅速融化，并在皮肤上留下极少量残渣。VersaFoam-EF是一种乳剂配方，除了具有VersaFoam优良的保湿效果外，还集中了软膏、霜剂和润肤-霜剂运载体的许多优点。VersaFoam含水配方（AF）是一种VersaFoam的水合版本[8]。

2 作用机制

与其它局部应用的皮质激素一样，地索奈德也具有抗炎、止痒、收缩血管的作用[9]。主要作用机制为磷脂酶A2抑制性蛋白（脂皮质蛋白）的诱导作用。由于花生四烯酸是炎症介质的前体物质，脂皮质蛋白可通过抑制由磷脂酶A2释放的花生四烯酸来控制炎症介质（如前列腺素、白三烯）的合成。

3 药动学

局部用皮质类固醇可通过完整的皮肤被吸收，其透皮吸收程度由许多因素决定，如剂型、表皮障碍等。炎症或其他疾病的存在会促进药物的透皮吸收。由于局部使用皮质类固醇药物时，血药浓度通常低于检测限以下，所以一般方法难以提供关于其在组织器官内分布情况的可靠数据，有必要使用药效终末点来评价局部用皮质类固醇的全身分布情况。与全身给药相似，局部用皮质类固醇经皮肤吸收后，首先通过肝脏代谢，然后经肾脏排出，有些皮质激素和它们的代谢物也可能会存在于胆汁中。

4 临床研究[6]

在一项双盲、随机、多中心的Ⅲ期临床试验中，纳入581例轻到中度AD患者，年龄在3个月到17岁之间，地索奈德泡沫剂每天使用2次，连续4周。主要评价指标为：对红斑、糜烂、浸润、丘疹、渗出／结痂、瘙痒，均按无、轻、中、重分别计为0、l、2、3分，最高达18分。治疗后，地索奈德泡沫剂给药组及对照组各项评价指标均有程度不同的改善，但试验组比对照组更明显，且差异有显著性。总的结果表明，试验组有39%的AD患者病情得以改善，对照组只有9%，以上结果均具有统计学显著性（P≤0.000 1）。而且，相比同类局部用皮质类固醇药物，患者对使用地索奈德泡沫剂的依从性更好。研究还表明该药安全性好，最常见不良反应主要限于使用部位反应。

在一项评价地索奈德泡沫剂的研究中，入选病例为6个月到17岁的患者，皮肤用药面积至少为25%，每天使用2次，连续给药4周。4周后，促肾上腺皮质激素（ACTH）刺激反应的结果表明，4%的患者出现肾上腺抑制作用。但抑制作用是暂时性的，停药后可自行恢复。此试验未对3个月以下的患儿进行评价研究。

5 特殊人群的使用

5.1 哺乳期妇女

全身用皮质类固醇可从乳汁排出，从而可影响婴儿生长，干扰内源性皮质激素的产生或产生其他不良反应。目前，尚没有确定的研究表明局部用皮质类固醇在乳汁中的浓度达到检测限以上，故地索奈德泡沫剂被列为妊娠C级（即尚不能确定是否对胎儿有害），孕妇以及哺乳期妇女应谨慎使用。

5.2 小儿

由于小儿的皮肤表面积与体质量之比较大，局部使用皮质类固醇时，产生下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴抑制作用、库氏综合征、肾上腺素缺乏的几率比较大。有文献[10]报道，皮质类固醇的不恰当使用会产生HPA轴抑制作用、库氏综合征、生长发育缓慢和颅内压升高等不良反应。较低的血药浓度和ACTH刺激反应的缺乏可表明有肾上腺抑制作用。头痛及双侧视乳头水肿表明颅内压升高。长期使用皮质类固醇可影响儿童的生长发育，故儿童使用时应适当降低剂量。在用药期间，应对患者的全身效应（比如对HPA轴的影响）进行定期观察。

5.3 老年人

在考察地索奈德泡沫剂对老年人影响的研究中，年龄在65岁以上的患者不纳入研究范围。由于老年人的生理功能减退，机体的生物转化和排泄能力亦减弱，老年患者用药时应谨慎，通常用药为剂量范围的最下限。

6 不良反应

在一项纳入581例6个月到17岁患者的Ⅲ期临床试验中[6]，地索奈德泡沫剂给药组有6%的患者出现与治疗相关的不良反应（对照组为14%），其中给药组中有3%的患者有烧灼感，而对照组为8%，给药组中只有1%的患者由于不良反应中途退出试验，而对照组为9%。大多数不良反应都是暂时性的，严重程度为轻到中度，不受年龄、种族及性别的影响。其他关于地索奈德泡沫剂及其对照组不良反应[6]见表1。

另有报道[11]指出，局部用皮质激素时，还存在以下局部不良反应（按发生率从高到低列出）：毛囊炎、痤疮、色素减退、口周皮炎以及栗疹，其发生率与使用的密封敷料和皮质激素的效能有关。

局部用皮质类固醇药物可对HPA轴产生可逆的抑制作用以及产生库氏综合征、多糖症、糖尿病等副作用[12]。增加局部用皮质类固醇的用药面积、延长使用时间、添加封闭敷料都有利于促进药物的全身吸收。因此，用药面积较大或长期使用的患者应定期检查药物对HPA轴的影响。若检查结果表明有HPA轴抑制作用，应该采取停药、减少用药次数或换用一种效能较低的类固醇药物。一般情况下，停用局部用皮质甾类药物后即可恢复HPA轴的作用。极少的情况下，全身用皮质类固醇会出现糖皮质激素缺乏的症状[13]。

表1 地索奈德泡沫剂常见的不良反应

一项临床研究[14]表明，烧灼感和呼吸道感染是治疗特应性皮炎最常见的不良反应，与其它皮质类固醇药物比较，地索奈德泡沫剂使用后前者的发生率明显减少，后者也并未见升高。其他不良反应的发生率都小于5%。如果有刺激现象出现，应停止使用，并采用其他治疗方法代替。在治疗过程中，通常通过特定的皮肤接触性试验现象来诊断是否出现过敏性接触性皮炎等副作用[15]。若有皮肤感染现象，应使用抗真菌、抗菌或抗病毒药物，若感染症状仍得不到缓解，应停止使用直至感染得到有效的控制。

另外，关于地索奈德泡沫剂致迟发型不良反应的研究如下：（1）致癌作用以及对生育能力的影响：长期的动物实验表明地索奈德泡沫剂无致癌作用，且对生育能力无影响。（2）致突变作用：体外遗传毒性试验（埃姆斯试验，小鼠淋巴瘤细胞突变实验）和体内遗传毒性实验（小鼠微核实验）结果表明，地索奈德泡沫剂无致突变作用。（3）致畸作用：当皮质类固醇以较低浓度作用于实验动物的全身时，有致畸作用。有些皮质类固醇局部应用于实验动物也有致畸作用。目前，尚没有足够、可控的实验考察地索奈德泡沫剂对孕期妇女的影响，因此，只有确定地索奈德泡沫剂对胎儿无影响时，才能在孕期使用。

7 评价

对于治疗皮肤病的外用剂型，其基质的选择恰当与否有着重要的意义[16]。随着许多局部用皮质类固醇制剂的应用越来越普遍[17]，皮肤科医师在用药时主要依据以下几个方面来选择：刺激性、密封性以及其它一些与患者相关的参数，比如皮肤条件的差异、用药部位等。对于皮质类固醇来说，以前普遍认为剂型的效能为：软膏剂>乳剂>溶液剂。如今，随着一些更加高效、简便、耐受性更好的新剂型的研制成功，有些学者提出剂型的效能与用药的厚度并没有关系[18]。地索奈德泡沫剂就是一个很好的例子。体外皮肤穿透试验表明，与乳剂和软膏剂相比，地索奈德泡沫剂中使用的乳剂配方泡沫运载体可更快、更大量地输送药物。除了不良反应较少外，这种独特的剂型还具有以下优点：它不含乙醇，应用于毛发较多的皮肤也可快速、均匀地作用于特定部位；相比非泡沫运载体，泡沫运载体具有起效快、使用简便、易于吸收、无味、无黏性、无残留等优点。在为期4周的研究中，相比其它运载体，75%的患者更乐于接受含有泡沫运载体的泡沫剂[19]。

由于免疫调节剂治疗小儿皮炎时有致癌作用，美国食品与药品管理局（FDA）对此发布了“黑箱”警告，而地索奈德泡沫剂的上市为皮肤科医师提供了一种新的安全性更高的治疗方法，且患者对其亦有很好的耐受性[20]。但其对孕妇及哺乳期妇女的影响仍需大量的临床研究证实。

[1] Roos TC，Gever S，Roos S，et al.Recent advances in treatment strategies for atopic dermatitis[J].Drugs，2004，64（23）：2 639.

[2] Tanei R.Atopic dermatitis in the elderly[J].Inflamm Allergy Drug Targets，2009，8（5）：398.

[3] Gentry WC Jr，Rosenberg EW，Goltz RW.A clinical evaluation of 0.05%desonide cream：a new nonfluorinated topical corticosteroid[J].Arch Dermatol，1973，107（6）：870.

[4] Hebert AA.Desonide Foam 0.05%：safety in children as young as 3 months[J].J Am Acad Dermatol，2008，59（2）：334.

[5] Bluefarb SM.Clinical comparison of desonide cream with betamethasone valerate cream：a double-blind randomized study[J].Int J Dermatol，1972，11（2）：73.

[6]Abramovits W，Gupta AK.Desonide Foam，0.05%[J].Skinmed，2007 ，6（1）：28.

[7] Kahanek N，Gelbard C，Hebert A.Desonide：a review of formulations，efficacy and safety[J].Expert Opin Investig Drugs，2008，17（7）：1 097.

[8] Jesitus J.Stiefel acquisition marries technology，marketing[J].Dermatology Times，2007，28（3）：34.

[9] Tarayre JP，Aliaga M，Barbara M，et al.Comparison of the cutaneous/systemic anti-inflammatory activity ratios for desonide and hydrocortisone in various experimental models[J].Arzneimittelforschung，1988，38（4）：542.

[10] Lawrence F，Eichenfield MD，Sarmistha BP，et al.Effect of desonide hydrogel 0.05%on the Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis in pediatric subjects with moderate to severe atopic dermatitis[J].Pediatric Dermatology，2007，24（3）：289.

[11] Graves JE，Brodell RT.Erythematous scaling eyelids：patient history，exposure to allergens and irritants are keys to diagnosis[J].Postgrad Med，2005，117（6）：43.

[12] Lucky AW，Grote GD，Williams JL，et al.Effect of desonide ointment，0.05% ，on the hypothalamic-pituitary-adrenal axis of children with atopic dermatitis[J].Cutis，1997，59（3）：151.

[13] Lebrun-Vignes B，Legrain V，Amoric J，et al.Comparative study of efficacy and effect on plasma cortisol levels of micronised desonide cream 0.1 p.100 versus betamethasone dipropionate cream 0.05 p.100 in the treatment of childhood atopic dermatitis[J].Ann Dermatol Venereol，2000，127（6～7）：590.

[14] Wong VK，Fuchs B，Lebwohl M.Overview on desonide 0.05%：a clinical safety profile[J].J Drugs Dermatol，2004，3（4）：393.

[15] Garner LA，Cruz PD.Contact puzzle：Worsening of a recurrent facial eruption despite treatment.Diagnosis：allergic contact dermatitis caused by desonide[J].Am J Contact Dermat，1999，10（2）：81.

[16] Hanifin JM，Adelaide AH，Steven RM，et al.Effect of a low-potency corticosteroid lotion plus a moisturizing regimen in the treatment of atopic dermatitis[J].Current Therapeutic Research，1998，59（4）：227.

[17] Jorizzo J，Levy M，Lucky A，et al.Multicenter trial for long-term safety and efficacy comparison of 0.05%desonide and 1%hydrocortisone ointments in the treatment of atopic dermatitis in pediatric patients[J].Journal of the American Academy of Dermatology，1995，33（1）：74.

[18] Hebert AA，Cook-Bolden FE，Basu S，et al.Safety and efficacy of desonide hydrogel 0.05%in pediatric subjects with atopic dermatitis[J].J Drugs Dermatol，2007，6（2）：175.

[19] Gillette B.FDA ruling，patient noncompliance hinder atopic dermatitis treatment[J].Dermatology Times，2007，28（3）：1.

[20] Melville NA.Topicals add new twists for pediatric dermatoses treatment[J].Dermatology Times，2007，28（4）：58.